Tóm tắt
Mục tiêu: Enzalutamide, một chất ức chế thụ thể androgen mạnh, đã được chứng minh có những lợi ích đáng kể trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn và không di căn. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của enzalutamide trong ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone (hormone-sensitive prostate cancer - mHSPC). Phương pháp: ARCHES là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, mù đôi, đa quốc gia, trong đó 1.150 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon – mHSPC, được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1, điều trị enzalutamide (160 mg/ngày) hoặc giả dược, cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (ADT), phân tầng theo thể tích bệnh và hóa trị liệu docetaxel trước đó. Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh. Kết quả: Theo phân tích dữ liệu thu thập đến ngày 14 tháng 10 năm 2018, nguy cơ tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh hoặc tử vong giảm đáng kể khi sử dụng enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (tỷ lệ nguy cơ, 0,39; khoảng tin cậy 95%, từ 0,30 đến 0,50; p < 0,001; trung vị chưa xác định so với 19,0 tháng). Những cải thiện đáng kể tương tự về tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh ở các phân nhóm nghiên cứu theo thể tích bệnh và liệu pháp docetaxel trước đó. Enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt, bắt đầu liệu pháp chống ung thư mới, biến cố xương có triệu chứng đầu tiên, kháng cắt tinh hoàn và giảm nguy cơ tiến triển đau. Nhiều bệnh nhân đạt mức kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt dưới ngưỡng và/hoặc một đáp ứng khách quan với enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (p< 0,001). Chất lượng sống của cả 2 nhóm bệnh nhân ban đầu đều ở mức cao, được duy trì trong quá trình nghiên cứu. Các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên gặp ở 24,3% bệnh nhân dùng enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn so với 25,6% bệnh nhân dùng giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, không gặp tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nào. Kết luận: Enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển di căn hoặc tử vong theo thời gian so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm nội tiết, bao gồm cả những bệnh nhân khối lượng bệnh thấp và/hoặc đã điều trị docetaxel trước đó, với các tác dụng không mong muốn dường như phù hợp với các tác dụng không mong muốn của enzalutamide trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây ở nhóm bệnh nhân kháng cắt tinh hoàn.
MỞ ĐẦU
Trên toàn cầu, ung thư tuyến tiền liệt là bệnh ung thư hay gặp nhất ở nam giới, với 1,4 triệu bệnh nhân mắc mới và 381.000 bệnh nhân tử vong năm 2016. Tại Mỹ, dự kiến sẽ có 174.650 trường hợp ung thư tuyến tiền liệt mắc mới vào năm 2019, với 31.620 trường hợp tử vong được dự đoán. Phần lớn các trường hợp tử vong do ung thư tuyến tiền liệt là do bệnh di căn, được xác định tại thời điểm chẩn đoán hoặc khi tái phát sau các liệu pháp tại chỗ.
Ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone (mHSPC), được định nghĩa là những bệnh nhân di căn chưa được điều trị hoặc đang tiếp tục đáp ứng với liệu pháp hormone, chiếm tới 5% tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt mới mắc hàng năm ở Hoa Kỳ. Liệu pháp cắt tinh hoàn bằng chất chủ vận/đối kháng thụ thể hormone giải phóng hoặc cắt bỏ tinh hoàn hai bên là điều trị tiêu chuẩn với ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm nội tiết. Tuy nhiên, nếu chỉ điều trị liệu pháp cắt tinh hoàn, phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm nội tiết sẽ tiến triển thành kháng cắt tinh hoàn trong vòng 1 đến 3 năm, mặc dù ban đầu có đáp ứng.
Các thử nghiệm trước đây ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, nhạy cảm hormone kết hợp liệu pháp cắt tinh hoàn với các phương pháp điều trị khác như hóa trị liệu docetaxel hoặc chất ức chế sinh tổng hợp androgen chọn lọc abiraterone acetate (sau đây gọi là abiraterone) đã chứng minh những lợi ích lâm sàng đáng kể, bao gồm cải thiện đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ (OS), và những sự kết hợp này hiện nay được đưa vào hướng dẫn điều trị như một phần của điều trị tiêu chuẩn. Abiraterone cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn kết hợp với prednisone được phê duyệt điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với liệu pháp cắt tinh hoàn nguy cơ cao trên cơ sở thử nghiệm LATITUDE, đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với liệu pháp cắt tinh hoàn nguy cơ cao và đã loại ra khỏi nghiên cứu những bệnh nhân đã điều trị hóa chất trước đó.
Hiệu quả và độ an toàn của enzalutamide, một chất ức chế thụ thể androgen (AR) mạnh, đã được chứng minh ở giai đoạn kháng cắt tinh hoàn bằng nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, cỡ mẫu lớn, ngẫu nhiên. Ngoài ra, một nghiên cứu giai đoạn 2, nhãn mở, đơn nhánh, nghiên cứu điều trị enzalutamide ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị hormone đã chứng minh giảm lâu dài kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), với những thay đổi tối thiểu về mật độ xương tổng thể và tình trạng sức khỏe chung.
Hai nghiên cứu gần đây đánh giá abiraterone kết hợp liệu pháp cắt tinh hoàn đã loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân điều trị hóa chất docetaxel trước đó và không đánh giá kết quả theo thể tích bệnh (cao v thấp). Thử nghiệm ARCHES nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của enzalutamide cộng với ADT ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormone, bất kể docetaxel trước đó hoặc thể tích bệnh. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng enzalutamide, kết hợp với liệu pháp cắt tinh hoàn sẽ kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (rPFS) ở nhóm bệnh nhân này so với liệu pháp cắt tinh hoàn đơn thuần.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: ARCHES là thử nghiệm giai đoạn 3, đa quốc gia, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược.
Bệnh nhân và điều trị: bệnh nhân chọn vào nghiên cứu yêu cầu: nam giới trưởng thành có mô bệnh học xác chẩn ung thư biểu mô tuyến tiền liệt, không có biệt hóa cao thể thần kinh nội tiết, tế bào nhẫn hoặc tế bào nhỏ; điểm chỉ số hoạt động đánh giá theo ECOG là 0 hoặc 1; bệnh di căn nhạy cảm hormone, hoặc chưa điều trị hormone hoặc tái phát sau điều trị tại chỗ dựa trên xạ hình xương, chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ. Việc tuyển chọn bệnh nhân nghiên cứu do điều tra viên đánh giá di căn, sau khi nhập vào nghiên cứu, tình trạng di căn được đánh giá bởi trung tâm độc lập. Liệu pháp cắt tinh hoàn và điều trị hóa chất docetaxel tối đa sáu chu kỳ trước đó được cho phép. Những bệnh nhân bệnh tiến triển trước khi phân nhóm ngẫu nhiên trong khi dùng liệu pháp cắt tinh hoàn và/hoặc docetaxel bị loại ra khỏi nghiên cứu.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tập trung theo tỷ lệ 1: 1, điều trị enzalutamide (160 mg/ngày) cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn hoặc giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, phân tầng theo thể tích bệnh (thấp v cao) và hóa trị docetaxel trước đó (không điều trị, một đến năm chu kỳ hoặc sáu chu kỳ). Bệnh thể tích cao được định nghĩa theo thử nghiệm CHAARTED, là có sự hiện diện của di căn nội tạng, trong trường hợp không có di căn tạng, có bốn hoặc nhiều hơn tổn thương xương với một hoặc nhiều trong số đó phải ở ngoại xương cột sống và xương chậu.
Điều trị được tiếp tục cho đến khi xuất hiện độc tính không chấp nhận được, bệnh tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (được xác nhận bởi trung tâm đánh giá độc lập), hoặc bắt đầu một nghiên cứu hoặc liệu pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt mới. Điều trị tiếp theo sau khi ngừng điều trị theo nghiên cứu được cho phép theo thực tế địa phương. Trên cơ sở các kết quả phân tích ban đầu và khuyến nghị của ủy ban an toàn số liệu độc lập về việc tiếp tục nghiên cứu, những bệnh nhân phù hợp có cơ hội chuyển thành nhãn mở.
Các chỉ tiêu nghiên cứu: Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (rPFS), được định nghĩa là thời gian từ khi phân ngẫu nhiên đến khi có bằng chứng khách quan đầu tiên về sự tiến triển của bệnh trên chẩn đoán hính ảnh, được xác định bởi trung tâm đánh giá độc lập hoặc tử vong (được định nghĩa là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào trong vòng 24 tuần kể từ khi ngừng thuốc), tùy theo điều kiện nào xảy ra trước. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ quan trọng là thời gian đến PSA tiến triển, thời gian đến chuyển lệu pháp điều trị ung thư mới (bao gồm cả liệu pháp độc tế bào và liệu pháp hormone), tỷ lệ đạt PSA dưới ngưỡng, tỷ lệ đáp ứng khách quan, thời gian giảm các triệu chứng tiết niệu và thời gian sống thêm toàn bộ. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ khác bao gồm thời gian đến sự kiên xương có triệu chứng đầu tiên, thời gian đến kháng cắt tinh hoàn, kết quả do bệnh nhân thông báo (PRO), thời gian đến suy giảm chất lượng cuộc sống (QoL) và thời gian đến đau tiến triển.
Đánh giá kết quả điều trị: Đánh giá hiệu quả điều trị bao gồm chụp phim tuần tự để xác định bệnh tiến triển ở tuần thứ 13 và sau đó cứ 12 tuần/1 lần. Các sự kiện tiến triển trên xạ hình xương được xác nhận bởi trung tâm đánh giá độc lập. Mức PSA được đo để xác định tiến triển PSA, ở tuần 1, 5 và 13, sau đó cứ 12 tuần/1 lần và 30 ngày sau liều thuốc nghiên cứu cuối cùng hoặc trước khi bắt đầu liệu pháp chống ung thư tuyến tiền liệt mới, tùy điều kiện nào xảy ra trước. Các đánh giá kết quả điều trị do bệnh nhân thông báo, chẳng hạn như Đánh giá chức năng của Liệu pháp Ung thư – Tuyến tiền liệt, Câu hỏi đánh giá chất lượng sống cho tuyến tiền liệt và Bảng đánh giá đau rút gọn (BPI-SF), được hoàn thành lúc bước vào nghiên cứu, tuần 13 và sau đó cứ 12 tuần/1 lần. Các tác dụng không mong muốn (AE) được phân loại theo Tiêu chí thuật ngữ chung của Viện Ung thư Quốc gia về Sự kiện có hại (phiên bản 4.03).
Phân tích thống kê: Phân tích thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (rPFS) cuối cùng được lên kế hoạch thực hiện khi xảy ra 262 sự kiện, để phát hiện tỷ lệ nguy cơ tiến triển (HR) là 0,67 với độ mạnh 90%, bằng kiểm định log-rank test hai phía với mức ý nghĩa 0,05. Để điều chỉnh tính đa dạng, sử dụng thử nghiệm song song để phân tích các chỉ tiêu nghiên cứu phụ quan trọng. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ quan trọng, ngoài thời gian sống thêm toàn bộ, được phân tích tuần tự với mức ý nghĩa 0,001. Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cuối cùng được thực hiện khi 342 trường hợp tử vong đã xảy ra để phát hiện tỷ lệ nguy cơ tử vong (HR) 0,73 với độ mạnh 80% và mức ý nghĩa 0,004.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân và điều trị: từ ngày 21 tháng 3 năm 2016 đến ngày 12 tháng 1 năm 2018, tổng số 1.150 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 ở 202 trung tâm y tế tại Bắc Mỹ, Mỹ Latinh, Châu Âu và Châu Á. Có 1.146 bệnh nhân được dùng ít nhất một liều thuốc nghiên cứu (Hình 1).
Nhân khẩu học cơ bản cân bằng giữa hai nhóm điều trị (Bảng 1). 727 (63,2%) bệnh nhân bệnh thể tích cao và 205 (17,9%) bệnh nhân đã được hóa trị liệu docetaxel trước đó. 34 (5,9%) bệnh nhân trong nhóm dùng enzalutamide cộng với liệu pháo cắt tinh hoàn và 43 (7,5%) bệnh nhân ở nhóm giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn sử dụng đồng thời kháng androgen như là điều trị ung thư tuyến tiền liệt trong quá trình nghiên cứu.
Tính đến thời điểm kết thúc thu thập dữ liệu vào ngày 14 tháng 10 năm 2018, thời gian theo dõi trung bình là 14,4 tháng. Tổng cộng, 377 (32,8%) bệnh nhân ngừng điều trị nghiên cứu (enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 135 [23,5%]; giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn , n = 242 [42,0%]). Lý do ngừng điều trị chính là bệnh tiến triển (enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 65 [11,3%]; giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn , n = 171 [29,7%]), tiếp theo là bệnh nhân ngừng thuốc (n = 25 [4,4%] và = 30 [5,2%], tương ứng; Hình 1).
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh: Tại thời điểm kết thúc thu thập dữ liệu, đã có 292 bệnh nhân bệnh tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh hoặc chưa tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh mà tử trong vòng 24 tuần kể từ khi ngừng điều trị nghiên cứu (enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 91 [15,9%]; giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 201 [34,9%]; Bảng 2).
Nhìn chung, enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh hoặc tử vong so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn tới 61% (tỷ lệ nguy cơ, 0,39; khoảng tin cậy 95%, 0,30 đến 0,50; P, 0,001; Hình 2A).
Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh chưa xác định với enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (độ tin cậy 95%, chưa xác định đến chưa xác định) so với 19,0 tháng (độ tin cậy 95%, 16,6 đến 22,2 tháng) với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn. Hiệu quả điều trị của enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn nhất quán trên tất cả các phân nhóm nghiên cứu, bao gồm cả thể tích bệnh và hóa trị liệu docetaxel trước đó (Hình 2B). Phân tích độ nhạy của thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh, bao gồm tất cả các trường hợp tử vong (trong trường hợp không có bằng chứng về sự tiến triển của bệnh trên chẩn đoán hình ảnh) bất kể thời gian và phân tích độ nhạy của tiến trình chụp hình được ghi lại bởi đánh giá trung tâm theo tiêu chí của Nhóm Công tác Ung thư Tuyến tiền liệt 25 đều phù hợp với phân tích ban đầu (Bảng 2).
Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ: tính ưu việt của enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn được thể hiện ở các chỉ tiêu nghiên cứu phụ quan trọng về thời gian đến PSA tiến triển, thời gian đến bắt đầu liệu pháp chống ung thư mới, tỷ lệ đạt PSA dưới ngưỡng và tỷ lệ đáp ứng khách quan (bảng 2; hình 3). Mặc dù trung vị thời gian đến bắt đầu sử dụng thuốc chống ung thư mới là 30,2 tháng ở nhánh enzalutamide không phải là một ước tính đáng tin cậy vì nó là kết quả của một sự kiện được quan sát ở bệnh nhân có nguy cơ duy nhất còn lại, nhưng hiệu quả điều trị rất mạnh mẽ, thể hiện là tỷ lệ nguy cơ (HR) 0,28 (khoảng tin cậy 95%, 0,20 đến 0,40; p < 0,001). Ở nhóm enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, liệu pháp ung thư mới phổ biến nhất là abiraterone (n = 13; 28,3%), tiếp theo là docetaxel (n = 11; 23,9%). Ở nhóm giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, phổi biến nhất là docetaxel (n = 52; 39,1%) tiếp theo là abiraterone và enzalutamide (n = 28 mỗi loại; 21,1%). Tại phân tích thời gian sống thêm toàn bộ tạm thời này, dữ liệu chưa hoàn thiện, với 84 trường hợp tử vong (enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 39; giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, n = 45). Trung vị thời gian sống thêm toàn thể chưa xác định được ở cả 2 nhóm (tỷ lệ nguy cơ, 0,81; khoảng tin cậy 95%, 0,53-1,25; P = 0,336). Enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn cũng làm giảm đáng kể nguy cơ biến cố xương có triệu chứng đầu tiên và kháng cắt tinh hoàn.
Tổng điểm trung bình đánh giá chức năng của trị liệu ung thư tuyến tiền liệt, một chỉ số toàn cầu của QoL, cao từ khi đưa vào nghiên cứu ở cả hai nhóm điều trị (bảng 1) và vẫn cao theo thời gian. Enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn không ảnh hưởng đáng kể đến thời điểm các triệu chứng tiết niệu hoặc QoL xấu đi so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (Bảng 2).
Tính an toàn: Trung vị thời gian điều trị là 12,8 tháng (0,2 đến 26,6 tháng) ở nhóm enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn và 11,6 tháng (0,2 đến 24,6 tháng) ở nhóm giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh. Tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên, tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và tác dụng không mong muốn dẫn đến ngừng điều trị được thông báo với tỷ lệ tương đương ở hai nhóm điều trị (Bảng 3). Không gặp tác dụng không mong muốn bất thường; trong số 14 (2,4%) trường hợp tử vong có tác dụng không mong muốn ở nhóm enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn và 10 (1,7%) trường hợp ở nhóm giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, không trường hợp nào được điều tra viên đánh giá là có liên quan đến điều trị ở nhóm enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, trong khi một trường hợp (suy giảm sức khỏe thể chất nói chung) được điều tra viên đánh giá là có liên quan ở nhóm giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn.
BÀN LUẬN
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn, thêm enzalutamide vào liệu pháp cắt tinh hoàn làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển hoặc tử vong 61% so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn (tỷ lệ nguy cơ 0,39; P < 0,001). Cải thiện đáng kể của enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn cũng quan sát thấy ở các chỉ tiêu nghiên cứu hiệu quả điều trị phụ. Dữ liệu về thời gian sống thêm toàn bộ chưa hoàn thiện và sẽ được phân tích khi có 342 trường hợp tử vong. Phân tích an toàn sơ bộ cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được, có vẻ phù hợp với hồ sơ trong các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo trước đây liên quan đến bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn, với việc duy trì chất lượng sống (QoL) ở mức cao như thời điểm bước vào nghiên cứu. Những kết quả về hiệu quả và độ an toàn này đã khiến ủy ban an toàn và quản lý dữ liệu khuyến nghị chuyển những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn sang điều trị enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn.
Điều quan trọng là enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh hoặc tử vong (P < 0,001) được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm nghiên cứu, bao gồm cả có hoặc không có hóa trị liệu docetaxel trước đó và thể tích di căn thấp hoặc cao. Những dữ liệu này ủng hộ việc cân nhắc sử thêm enzalutamide vào liệu pháp cắt tinh hoàn cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn, bao gồm cả những bệnh nhân đã điều trị bằng docetaxel trước đó và bất kể mức độ bệnh. Mặc dù dữ liệu về sống thêm toàn bộ vẫn chưa hoàn thiện, nhưng những phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng rõ ràng đối với việc quản lý hiện tại đối với những bệnh nhân này.
Các kết quả do bệnh nhân thông báo từ đánh giá hoạt động sống hàng ngày đã được chứng minh là có giá trị tiên lượng thời gian sống thêm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với liệu pháp hormon này, chúng tôi quan sát thấy sự duy trì chất lượng sống (QoL) cao theo thời gian, tương tự như quan sát thấy ở các bệnh nhân kháng cắt tinh hoàn chưa di căn.
Điểm đau trung bình đánh giá theo BPI-SF khi bước vào nghiên cứu nói chung là thấp, với gần một nửa số bệnh nhân có điểm đau bằng không. Do đó, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm về nguy cơ tiến triển đau (tiến triển đau được định nghĩa là sự gia tăng 30% hoặc cao hơn điểm số đau nghiêm trọng trung bình đánh giá theo BPI-SF), được quan sát thấy.
Tuy nhiên, khi sử dụng định nghĩa có ý nghĩa lâm sàng hơn về tiến triển đau (ngưỡng là 2 điểm) trong phân tích độ nhạy đặc hiệu từ PRO SAP, enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn cho thấy sự trì hoãn đến tiến triển đau so với giả dược cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn.
Cuối cùng, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm điều trị về nguy cơ suy giảm các triệu chứng tiết niệu hoặc suy giảm chất lượng sống cho thấy không có tác động tiêu cực đến các kết quả do bệnh nhân thông báo do việc thêm enzalutamide vào liệu pháp cắt tinh hoàn. Các phân tích bổ sung về các kết quả do bệnh nhân thông báo đang được tiến hành và cũng được lên kế hoạch như một phần của quá trình theo dõi dài hạn.
Như vậy, ARCHES là thử nghiệm đầu tiên chứng minh lợi ích có ý nghĩa lâm sàng của việc ức chế thụ thể androgen mạnh với kháng androgen không steroid thế hệ thứ hai (enzalutamide) kết hợp với liệu pháp cắt tinh hoàn, bao gồm một nhóm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon đã hóa trị liệu docetaxel trước đó. Trong khi một số nghiên cứu trước đây tập trung vào những bệnh nhân có nguy cơ cao và loại trừ hoàn toàn những bệnh nhân đã hóa trị liệu, thì việc đưa những bệnh nhân đã được hóa trị docetaxel trước đó vào thử nghiệm ARCHES cung cấp cái nhìn độc đáo về nhóm bệnh nhân quan trọng này với những nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.
Cả sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (rPFS) và sống thêm bệnh không di căn, tương ứng đều được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp nhận là chỉ tiêu nghiên cứu hiệu quả điều trị chính ở ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn và chưa di căn. Mặc dù sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh chưa được thiết lập như một đại diện cho sống thêm toàn bộ đối với ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormon, nhưng đây là chỉ tiêu nghiên cứu về mặt quy định có thể chấp nhận được và việc giảm nguy cơ tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh hoặc tử vong có tầm quan trọng về mặt lâm sàng, do mối tương quan thuận chiều mạnh được báo cáo giữa sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh và sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ở ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn và tác động trực tiếp của tiến triển di căn bổ sung trong bối cảnh này đối với việc quản lý bệnh nhân. Hơn nữa, sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh yêu cầu thời gian theo dõi ngắn hơn và ít bệnh nhân hơn so với sống thêm toàn bộ do tỷ lệ biến cố cao hơn, đẩy nhanh quá trình hoàn thành thử nghiệm. Bệnh nhân cũng quan tâm đến việc hủy bỏ các thử nghiệm sớm hơn, trên cơ sở bằng chứng sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh mạnh mẽ, đặc biệt là khi được ủng hộ bởi các chỉ tiêu nghiên cứu phụ mạnh mẽ, cho phép chuyển sang điều trị tích cực. Do đó, thử nghiệm ARCHES đã được tăng tốc, với phân tích sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh được thực hiện sau chỉ một sự kiện, mặc dù phân tích sống thêm toàn bộ chưa hoàn thiện. Tại thời điểm gửi bản thảo, một thử nghiêm lâm sàng giai đoạn 3đánh giá việc bổ sung enzalutamide so với một chất kháng androgen không steroid thế hệ thứ nhất, chẳng hạn như bicalutamide, vào liệu pháp cắt tinh hoàn, có hoặc không có hóa trị liệu docetaxel, ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon đang được tiến hành và sẽ cung cấp thêm dữ liệu về lợi ích lâm sàng của enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn, bao gồm cả tác động lên thời gian sống thêm toàn bộ.
Gần đây, một số phương pháp điều trị đã được chứng minh là có hiệu quả ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon. Do đó, liệu pháp cắt tinh hoàn đơn thuần có thể không còn là nhánh chứng thích hợp ở nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, docetaxel cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn chỉ trở thành một phần của điều trị chuẩn toàn cầu đối với bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon vào năm 2016, sau khi bệnh nhân đã đăng ký vào thử nghiệm ARCHES và do đó, docetaxel không thể được coi là một phần của nhánh so sánh trong nghiên cứu này. Hơn nữa, những bệnh nhân có thể tích bệnh lớn đã dùng docetaxel trước đó đủ điều kiện để tham gia thử nghiệm theo thiết kế nghiên cứu và những bệnh nhân có thể tích bệnh thấp, lợi ích của việc điều trị sớm bằng docetaxel kết hợp với liệu pháp cắt tinh hoàn vẫn chưa được xác định.
KẾT LUẬN
So với giả dược, việc bổ sung enzalutamide vào liệu pháp cắt tinh hoàn điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon cải thiện có ý nghĩa lâm sàng các chỉ tiêu nghiêm cứu hiệu quả điều trị chính trong khi duy trì mức chất lượng sống cao khi bước vào nghiên cứu . Nhìn chung, Enzalutamide dung nạp tốt, với phân tích an toàn sơ bộ dường như phù hợp với hồ sơ an toàn của enzalutamide trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây ở bệnh nhân kháng cắt tinh hoàn. Do đó, Enzalutamide cộng với liệu pháp cắt tinh hoàn nên được coi là một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm hormon, bao gồm cả những bệnh nhân thể tích bệnh thấp và những bệnh nhân đã được điều trị docetaxel trước đó. Các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để làm rõ liệu các phương pháp tiếp cận kết hợp hoặc tuần tự với các liệu pháp nhắm mục tiêu thụ thể androgen hoặc hóa trị liệu có được ưa chuộng để xử trí ban đầu hay không.
(Lược dịch theo ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer của Andrew J. Armstrong và cộng sự)
Phan Minh Tâm – La Vân Trường
Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ, BVTWQĐ 108