S1 và irinotecan cộng bevacizumab so với mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng bevacizumab trong điều trị bước 1 ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn xa: Thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, pha III, không thua kém (thử nghiệm TRICOLORE)

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: phối hợp fluoropyrimidine đường uống và irinotecan chưa được công nhận là điều trị bước 1 cho ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn xa (mCRC). Thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn III này nhằm chứng minh S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab không thua kém mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab về mức độ cải thiện thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS).

Phương pháp nghiên cứu: Bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn xa, chưa điều trị bước 1, ở 53 trung tâm, được phân chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ (1: 1): điều trị mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab (nhóm đối chứng) hoặc S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab (nhóm thử nghiệm: phác đồ 3 tuần; truyền tĩnh mạch irinotecan 150 mg/m2 và bevacizumab 7,5 mg/kg vào ngày 1, uống S-1 liều 80 mg/m2 hai lần mỗi ngày trong 2 tuần, sau đó là 1 tuần nghỉ ngơi; hoặc chế độ 4 tuần: irinotecan 100 mg/m2 và bevacizumab 5 mg/kg vào ngày 1 và ngày 15, S-1 liều 80 mg/m2 x 2 lần/ngày trong 2 tuần, sau đó nghỉ 2 tuần). Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS). Biên độ không thua kém là 1,25; tính không thua kém sẽ được thiết lập nếu giới hạn trên của khoảng tin cậy (CI) 95% đối với tỷ lệ rủi ro (HR) của nhóm đối chứng so với nhóm thử nghiệm nhỏ hơn biên độ này.

Kết quả: Từ tháng 6 năm 2012 đến tháng 9 năm 2014, có 487 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. 243 bệnh nhân nhóm đối chứng và 241 bệnh nhân nhóm thử nghiệm được đưa vào phân tích. Trung vị PFS là 10,8 tháng (KTC 95%; từ  9,6 tháng đến 11,6 tháng) ở nhóm đối chứng và 14,0 tháng (KTC 95%; từ 12,4 tháng đến 15,5 tháng) ở nhóm thử nghiệm (HR: 0,84; KTC 95%; 0,70–1,02; P <0,0001 cho không kém hơn, P = 0,0815 cho tốt hơn). 157 bệnh nhân (64,9%) trong nhóm đối chứng và 140 bệnh nhân (58,6%) trong nhóm thực nghiệm có các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên.

Kết luận: S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab không thua kém mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn xa (mCRC) và có thể là một phác đồ điều trị tiêu chuẩn mới.

MỞ ĐẦU

         FOLFOX, CapeOX hoặc FOLFIRI cộng với bevacizumab được sử dụng rông rãi là phác đồ điều trị bước 1 của ung thư đại trực tràng di căn (mCRC). Các phác đồ kết hợp dựa trên oxaliplatin như FOLFOX và CapeOX thường hay được sử dụng trong thực hành lâm sàng nói chung ở nhiều quốc gia, bao gồm cả Nhật Bản và Hoa Kỳ thay vì phác đồ FOLFIRI vì rụng tóc và nhiễm độc dạ dày ruột nhẹ hơn. Tuy nhiên, triệu chứng thần kinh ngoại biên gây ra bởi oxaliplatin hay dẫn đến việc ngừng điều trị, ảnh hưởng nghiêm trọng đến tính liên tục của điều trị. Hơn nữa, triệu chứng thần kinh ngoại vi thường kéo dài, ảnh hưởng đến cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân và làm giảm chất lượng cuộc sống của họ. Trong khi đó, kết hợp fluoropyrimidine dạng uống và irinotecan trong điều trị bước 1 cho mCRC vẫn chưa được công nhận.

      Fluoropyrimidine dạng uống  S-1 đã được phê duyệt ở Nhật Bản. Các Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã phê duyệt S-1 cho bệnh ung thư dạ dày. S-1 là một chế phẩm kết hợp tegafur, một tiền chất của 5-fluorouracil (5-FU), và các chất điều biến gimeracil và oteracilkali. S-1 cộng với irinotecan được chứng minh là không kém hơn FOLFIRI trong điều trị bước hai cho mCRC. Hai nghiên cứu giai đoạn II đánh giá các phác đồ 3 tuần và 4 tuần của S-1 kết hợp với irinotecan cộng với bevacizumab trong điều trị bước 1 cho mCRC thu được kết quả đầy hứa hẹn. Trên cơ sở các nghiên cứu này, chúng tôi kiểm tra xem liệu S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab có không kém hơn về tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) so với mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab trong hóa trị bước 1 của mCRC.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Thiết kế nghiên cứu: TRICOLORE là một thử nghiệm nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên giai đoạn III được thực hiện ở Nhật Bản trên những bệnh nhân mCRC chưa điều trị trước đó. Nghiên cứu này được thực hiện theo nguyên tắc của Helsinki và tuân thủ hướng dẫn về  đạo đức  của Nhật Bản cho các nghiên cứu lâm sàng. Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi hội đồng kiểm định cấp viện của mỗi tổ chức tham gia.

Đối tượng nghiên cứu: tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu chính gồm: ung thư biểu mô tuyến đại-trực tràng được xác nhận bằng kết quả  mô bệnh học; mCRC không phẫu thuật được; 20 tuổi trở lên; điểm tình trạng toàn thân ECOG = 0 hoặc 1; chưa hóa trị hoặc xạ trị trước đó; uống được thuốc; chức năng cơ quan điều trị được hóa chất. Tiêu chuẩn loại trừ chính gồm: bệnh thần kinh cảm giác; tiêu chảy nghiêm trọng; tắc nghẽn đường tiêu hóa; di căn phúc mạc có triệu chứng; tiền sử thủng đường tiêu hóa trong vòng 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đã cam kết đồng ý trước khi tham gia nghiên cứu.

Phương pháp phân ngẫu nhiên và làm mù: bệnh nhân nghiên cứu được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ (1:1) vào nhóm điều trị mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab (nhóm chứng), hoặc nhóm S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab mỗi 3 tuần hoặc mỗi 4 tuần (nhóm thử nghiệm). Mỗi trung tâm điều trị có thể chọn mFOLFOX6 cộng với bevacizumab hoặc CapeOX cộng với bevacizumab, tương tự có thể chọn S-1 mỗi 3 tuần hoặc mỗi 4 tuần và irinotecan cộng với bevacizumab. Sau khi báo cáo với trung tâm dữ liệu (AC Medical Inc., Tokyo, Nhật Bản), qúa trính tuyển bệnh nhân được bắt đầu. Ngẫu nhiên hóa được thực hiện tập trung sử dụng phương pháp tối thiểu hóa với các yếu tố phân tầng sau: trung tâm điều trị; hóa trị bổ trợ (không hoặc có); số lượng các cơ quan di căn (0 hoặc 1 so với 2).

Phác đồ điều trị: mFOLFOX6 cộng với bevacizumab gồm bevacizumab(5 mg/kg) truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 2 tuần, tiếp theo là truyền tĩnh mạch đồng thời oxaliplatin (85 mg/m2) cộng với l-leucovorin (200 mg/m2), một liều tiêm tĩnh mạch 5-FU (400 mg/m2), và truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU (2400 mg/m2). CapeOX cộng với bevacizumab gồm bevacizumab (7,5 mg/kg) được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 3 tuần, sau đó là truyền tĩnh mạch oxaliplatin (130 mg/m2). Capecitabine(1000 mg/m2) uống hai lần mỗi ngày, sau bữa ăn vào tối ngày thứ nhất đến sáng ngày 15, sau đó là 7 ngày nghỉ ngơi. Phác đồ 3 tuần S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab bao gồm bevacizumab (7,5 mg/kg) được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 3 tuần, sau đó là truyền tĩnh mạch irinotecan (150 mg/m2). S-1 (40 mg/m2) uống hai lần mỗi ngày, từ sau bữa ăn tối ngày 1 đến sau bữa ăn sáng ngày 15, tiếp theo là 7 ngày nghỉ ngơi. Phác đồ 4 tuần S-1 và irinotecan cộng với bevacizu mab bao gồm bevacizumab (5 mg/kg) được tiêm truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 15 của mỗi chu kỳ 4 tuần, sau đó là truyền tĩnh mạch irinotecan (100 mg/m2). S-1 (40 mg/m2) được uống hai lần mỗi ngày, từ sau bữa tối vào ngày 1 đến sau bữa sáng vào ngày 15, và nghỉ 14 ngày. Các chu kỳ được lặp lại cho từng bệnh nhân cho đến khi các tiêu chí để rút khỏi điều trị nghiên cứu được đáp ứng. Đối với phác đồ mFOLFOX6 cộng với bevacizumab và CapeOX cộng với bevacizumab, do oxaliplatin gây ra bệnh thần kinh cảm giác điều trị có thể bỏ qua nếu bệnh nhân đã nhận ít nhất tổng liều 600 mg/m2 oxaliplatin.

Đánh giá khối u bằng phương pháp chẩn đoán hình ảnh được thực hiện 8 tuần một lần, đáp ứng của khối u được đánh giá theo RECIST phiên bản 1.1. Các sự kiện bất lợi được được đánh giá theo CTCAE v4.0. Chất lượng sống được đánh giá theo thang điểm FAC-C TOI và FACT/thang điểm GOG-Ntx trước khi bắt đầu điều trị và ở tuần thứ 16 và 24.

Chỉ tiêu nghiên cứu: Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), được định nghĩa là khoảng thời gian kể từ ngày ghi danh đến ngày bệnh tiến triển hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào bất kể thứ tự. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ là thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian đến thất bại điều trị (TTF), tỷ lệ đáp ứng, tác dụng không mong muốn, chất lượng sống (QoL), số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (QALYs), hiệu quả chi phí và phân tích dấu ấn sinh học.

Phân tích thống kê: dựa trên kết quả của các nghiên cứu trước đây, trung vị PFS ước tính của nhóm chứng được chọn là 11 tháng và của nhóm thực nghiệm là 12 tháng [tỷ lệ nguy cơ (HR), 0,917]. Giới hạn cho phép đối với HR được chọn là 1,25, với sức mạnh thống kê 85%, mức alpha 0,025, thời gian ghi danh là 36 tháng và thời gian theo dõi là 18 tháng cho chỉ tiêu nghiên cứu chính PFS. Ước tính cần 434 bệnh nhân cho thử nghiệm (374 sự kiện). Để bù đắp cho những bệnh nhân bị loại trong quá trình thực hiện nghiên cứu, số lượng bệnh nhân mục tiêu được đặt ở mức 450. Sự không kém hơn sẽ được thiết lập , với khoảng tin cậy (CI) 95%, nếu HR của nhóm kiểm soát so với nhóm thực nghiệm <1,25. Ước tính các sự kiện theo thời gian bằng phương pháp Kaplan – Meier. Tính toán HR và khoảng tin cậy (CI) theo mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox. Bệnh nhân nhận được ít nhất một liều thuốc trong nghiên cứu được đưa vào phân tích liều lượng, cường độ và tính an toàn. Phân tích chất lượng sống sử dụng dữ liệu của các bệnh nhân phân tích tính an toàn mà chất lượng sống được đánh giá trước điều trị. Phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm SAS, phiên bản 9.4 (SAS Viện, Cary, NC).

KẾT QUẢ

Từ ngày 1 tháng 6 năm 2012 đến ngày 16 tháng 9 năm 2014, có 487 bệnh nhân ở 53 cơ sở điều trị được phân ngẫu nhiên, 244 bệnh nhân vào nhóm đối chứng và 243 bệnh nhân vào nhóm thử nghiệm. Có hai bệnh nhân được xác nhận không phải là ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng và một bệnh nhân tự rút khỏi nghiên cứu sau khi phân nhóm. Ngày kết thúc thu thập số liệu cho phân tích chỉ tiêu nghiên cứu chính là ngày 30 tháng 4 năm 2016. Đặc điểm nhân khẩu học tương tự nhau ở cả hai nhóm (Bảng 1).

Thời gian theo dõi trung bình là 32,4 tháng (từ 1,5 đến 46,6 tháng). Trong giai đoạn này, sự kiện PFS đã xảy ra ở 426 (88%) trong số 484 bệnh nhân. Trong khi trung vị PFS là 10,8 tháng (KTC 95% 9,6 –11,6) ở nhóm chứng, trung vị PFS là 14,0 tháng (KTC 95% 12,4 –15,5) ở nhóm thử nghiệm (HR 0,84, KTC 95% 0,70–1,02). Giới hạn trên của HR cho PFS không kém hơn thấp hơn biên độ không kém hơn chỉ định trước là 1,25 (P <0,0001 cho không thấp kém, P = 0,0815 cho tốt hơn; Hình 1A). Trong phân tích dưới nhóm của PFS, các tương tác đáng kể đã được quan sát giữa các nhóm và độ tuổi (Hình S4 bổ sung có sẵn tại Annals of Oncology online). Trung vị TTF trong nhóm chứng và nhóm thực nghiệm là 7,7 tháng (KTC 95% 7,1–8,2) và 9,6 tháng (KTC 95% 8,2–11,0), tương ứng (HR 0,71, KTC 95% 0,59–0,85, P ¼ 0,0002; Hình 1B). Tình trạng điều trị trong từng nhóm được trình bày trong Bảng bổ sung S1, có tại Annals of Oncology online. Tỷ lệ đáp ứng của tổn thương đích là 70,6% trong nhóm đối chứng và 66,4% trong nhóm thực nghiệm (P ¼ 0,34; Bảng bổ sung S2, có tại Annals of Oncology online). Tỷ lệ phẫu thuật được là 8,6% ở nhóm đối chứng và 12,4% ở nhóm thực nghiệm (P ¼ 0,17). Phân tích tỷ lệ sống thêm toàn bộ ở 218 trường hợp tử vong (45%) trong số 484 bệnh nhân. Thời gian sống thêm trung bình ở nhóm chứng và nhóm thử nghiệm là 33,6 tháng (KTC 95% 29,8–40,1) và 34,9 tháng (KTC 95% 31,9–42,4), tương ứng (HR 0,86, KTC 95% 0,66–1,13, P ¼ 0,2841; Hình 1C).

Tác dụng không mong muốn tóm tắt ở bảng 2. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên của bạch cầu, bạch cầu hạt trung tính, sốt giảm bạch cầu hạt, thuyên tắc huyết khối và tiêu chảy cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm thực nghiệm so với nhóm đối chứng. Ở phân tích hậu kỳ, tỷ lệ mắc tiêu chảy độ 3 trở lên ở những bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin (CCr) ≥ 70 ml/phút và bệnh nhân có CCr <70 ml/phút lúc phân ngẫu nhiên tương ứng là 6,7% và 6,5% ở nhóm đối chứng so với 11,5% và 19,6% ở nhóm thực nghiệm. Tỷ lệ tác dụng kgoong mong muốn độ 3 trở lên của bệnh thần kinh cảm giác, hội chứng tay chân và liệt hồi tràng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm chứng so với nhóm thực nghiệm. Có một bệnh nhân tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm sử dụng phác đồ CapeOX và bốn bệnh nhân tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm điều trị phác đồ S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab.

Trước khi điều trị, 436 (90,6%) bệnh nhân đã hoàn thành bảng câu hỏi chất lượng sống QoL. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê trong xu hướng điểm FACT-C TOI theo thời gian giữa nhóm chứng và nhóm thực nghiệm (P = 0,74; Hình 2A).Tuy nhiên, điểm FACT / GOG-Ntx cho thấy xu hướng thuận lợi hơn theo thời gian trong nhóm thử nghiệm (P <0,01; Hình 2B).

Số bệnh nhân ngừng điều trị theo phác đồ nghiên cứu tại thời điểm kết thúc thu thập dữ liệu là 235 bệnh nhân trong nhóm đối chứng và 226 trong nhóm thực nghiệm. Trong số những bệnh nhân ngừng điều trị bước 1, điều trị bước hai cho 206 bệnh nhân (87,7%) trong nhóm chứng và 198 bệnh nhân (87,6%) trong nhóm thực nghiệm. Oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab và kháng thể kháng EGFR được sử dụng tương ứng lần lượt ở 12 (5,8%), 125 (60,7%), 111 (53,9%) và 26 (12,6%) bệnh nhân trong nhóm chứng và 112 (56,6%), 22 (11,1%), 106 (53,5%) và 20 (10,1%) bệnh nhân trong nhóm thử nghiệm. Ngoài ra, 106 (53,5%) bệnh nhân trong nhóm thử nghiệm được cho uống fluoropyrimidine.

BÀN LUẬN

        Theo chúng tôi, thử nghiệm TRICOLORE là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn III đầu tiên nghiên cứu hiệu quả điều trị bước 1 kết hợp fluoropyrimidine uống và irinotecan ở bệnh nhân mCRC. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chứng minh sự không thua kém của S-1 và irinotecan cộng với bevacizumab về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) so với phác đồ tiêu chuẩn mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab trong điều trị bước 1 ở bệnh nhân mCRC. Mặc dù chưa chứng minh được tốt hơn (khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê), trung bình PFS dài hơn 3,2 tháng ở nhóm thử nghiệm so với nhóm đối chứng (HR 0,84, KTC 95% 0,69–1,01), và kết quả QOL tốt hơn. Ngoài ra, S-1 cộng irinotecan thêm Bevacizumab kéo dài thời gian trung bình đến thất bại điều trị (TTF) 1,9 tháng (HR 0,71, KTC 95% 0,59–0,85), khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn tương tự các nghiên cứu trước đó. Tỷ lệ mắc tiêu chảy cấp độ 3 trở lên (13,4%) ở nhóm S-1 + irinotecan + bevacizumab tương tự các báo cáo điều trị bước 1 phác đồ FOLFIRI + bevacizumab (xấp xỉ 10% –14%), được sử dụng để đánh giá khả năng dung nạp. Ở bệnh nhân suy thận chức năng, độ thanh thải của gimeracil trong S-1 giảm, gây ra gia tăng nồng độ FU trong máu, gây tăng tỷ lệ các tác dụng không mong muốn liên quan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở bệnh nhân được sử dụng S-1 + irinotecan + bevacizumab có CCr là <70 ml/phút, tỷ lệ gặp tiêu chảy độ 3 trở lên là 19,6%, cao hơn tỷ lệ gặp ở bệnh nhân có CCr ≥ 70 ml/phút (11,5%). Tình trạng gene đa hình thái UGT1A1, một trong những yếu tố nguy cơ gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng của irinotecan, không được đánh giá trong nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, yếu tố này có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ tiêu chảy và hạ bạch cầu trung tính. Chúng tôi tin rằng sự an toàn của phác đồ S-1 + irinotecan + bevacizumab sẽ được nâng cao bằng cách điều chỉnh liều lượng S-1 theo chức năng thận, điều chỉnh liều lượng irinotecan theo gene đa hình thái UGT1A1 và giáo dục, hướng dẫn bệnh nhân quản lý các tác dụng không mong muốn.

Hình 1. Đường cong Kaplan–Meier (A) Sống thêm bệnh không tiến triển; (B) Thời gian đến thất bại điều trị; và (C) Sống thêm toàn bộ.

 

        Bệnh thần kinh ngoại biên, một tác dụng không mong muốn ảnh hưởng đến chất lượng sống, gặp ở 92,1% bệnh nhân nhóm chứng. Phân tích chất lượng sống (QoL) đã chỉ ra rằng, bệnh thần kinh ngoại biên không chỉ làm giảm QoL và cản trở cuộc sống hàng ngày, nó còn làm bắt buộc ngừng điều trị oxaliplatin, do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Tương tự như các nghiên cứu trước đây, sử dụng oxaliplatin trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân mCRC, thời gian sử dụng oxaliplatin trong nghiên cứu của chúng tôi là 24 tuần. Tuy nhiên, có thể tiếp tục sử dụng irinotecan lên đến khoảng 40 tuần hoặc đến khi ngừng nghiên cứu, và chúng tôi tin rằng điều này góp phần kéo dài thời gian đến thất bại điều trị (TTF) và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) ở nhóm thực nghiệm.

Trung vị PFS với mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng bevacizumab trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như trung vị PFS ở một nghiên cứu trước đây về fluoropyrimidine + oxaliplatin + bevacizumab, khoảng 10-11 tháng. Tuy nhiên, trung vị PFS đã báo cáo trong nghiên cứu về fluoropyrimidine + irinotecan + bevacizumab đó dài hơn 1,5 tháng so với trung vị PFS của fluoropyrimidine + oxaliplatin + bevacizumab (HR khoảng 0,9). Hơn nữa, trong nghiên cứu của chúng tôi trung vị PFS trong nhóm S-1 + irinotecan + bevacizumab dài hơn 3,2 tháng (HR = 0,84). Kết quả này cho thấy phác đồ kết hợp S-1 + irinotecan + bevacizumab có thể là phác đồ điều trị bước 1 hiệu quả với mCRC.

Hình 2. Chất lượng sống được đánh giá theo: (A) FACT-C TOI và (B) FACT/GOG-Ntx. Đường trên biểu đồ là một đường thẳng được vẽ từ các giá trị trung bình bằng cách sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp. FACT-C TOI: thang điểm đánh giá chức năng kết quả thử nghiệm liệu pháp điều trị ung thư đại trực tràng; FACT / GOG Ntx: phân nhóm độc tính thần kinh của FACT / nhóm độc tính thần kinh Ung thư phụ khoa.

PFS được phát hiện có mối tương quan với tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi. Một tương quan khác, mặc dù không được chứng minh, những bệnh nhân được sử dụng S-1 + irinotecan + bevacizumab có CCr ≥ 70 ml/phút có xu hướng có kết quả tốt. Có thể bệnh nhân cao tuổi, suy giảm chức năng thận, không nhận được đầy đủ S-1 do các tác dụng ngoại ý. Mặt khác, những bệnh nhân không cao tuổi có thể được hưởng lợi từ các phác đồ điều trị mạnh S-1 + irinotecan + bevacizumab.

Khoảng 53,5% bệnh nhân bước 1 điều trị với S-1 (Fluoropyrimidine đường uống) + irinotecan + bevacizumab cũng được cho uống fluoropyrimidines như hóa trị liệu bước hai. Điều trị bước 1 và bước 2 cho mCRC bằng đường uống không kèm theo truyền hóa chất tĩnh mạch trung tâm được coi là rất có lợi cho cả bệnh nhân và nhân viên y tế.

Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế. Chưa xác nhận được lợi ích của việc sử dụng S-1 + irinotecan + bevacizumab so với FOLFIRI + bevacizumab trong điều trị bước 1 cho mCRC, bởi vì thử nghiệm so sánh giai đoạn III, trong đó sử dụng phác đồ phổ biến nhất, cụ thể là mFOLFOX6 hoặc CapeOX cộng với bevacizumab, được dùng trong nhóm đối chứng. Tuy nhiên, sự không thua kém của S-1 + irinotecan so với FOLFIRI trong điều trị bước 2 đã được chứng minh. Hơn nữa, trung vị PFS (14,0 tháng) thu được với S-1 + irinotecan + bevacizumab trong nghiên cứu của chúng tôi dài hơn ở bất kỳ thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nào trước đây và tốt hơn không chỉ so với kết quả thu được ở nhóm đối chứng điều trị với FOLFIRI + bevacizumab ở thử nghiệm TRIBE (9,7 tháng), mà còn so với kết quả thu được trong nhóm thử nghiệm FOLFOXIRI + bevacizumab (12,1 tháng). Một hạn chế tiềm ẩn khác là chúng tôi không biết liệu kết quả có thể được ngoại suy một cách đơn giản cho dân số phương Tây, vì dược động học và dược lực học của S-1 có thể khác nhau, và liều lượng được chấp thuận của irinotecan (150 mg/m2, mỗi 2 tuần) ở Nhật Bản thấp hơn so với các nước phương Tây. Nếu S-1 kết + irinotecan + bevacizumab được sử dụng trên bệnh nhân phương Tây, liều lượng nên được điều chỉnh cẩn thận.

Kết luận

         Tóm lại, chúng tôi coi S-1 + irinotecan + bevacizumab là liệu pháp đầu tay hiệu quả cho mCRC và tin rằng nó có thể được đưa vào như một trong những phác đồ tiêu chuẩn được khuyến nghị

 (lược dịch theo S-1 and irinotecan plus bevacizumab versus mFOLFOX6 or CapeOX plus bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (TRICOLORE): a randomized, open-label, phase III, noninferiority trial của Y. Yamada, T. Denda, M. Gamoh và cộng sự)

Phan Minh Tâm-La Vân Trường

Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ - BVTWQĐ 108