Điều trị bổ trợ S-1 cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III: Nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III (thử nghiệm ACTS-CC)

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: S-1 là một fluoropyrimidine đường uống có tác dụng kháng u đã được chứng minh trong điều trị các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác nhau, bao gồm cả ung thư đại tràng di căn, khi được sử dụng đơn trị hoặc kết hợp. Chúng tôi tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III đánh giá hiệu quả của S-1 trong điều trị bổ trợ cho ung thư đại tràng bằng cách kiểm tra sự không thua kém của S-1 so với tegafur-uracil kết hợp leucovorin (UFT/LV).

Bệnh nhân, phương pháp nghiên cứu: bệnh nhân tuổi từ 20-80 bị ung thư đại tràng giai đoạn III đã phẫu thuật triệt căn được chia ngẫu nhiên để điều trị bổ trợ S-1 (80–120 mg/ngày từ ngày 1 đến ngày 28, chu kỳ mỗi 42 ngày x 4 chu kỳ) hoặc UFT/LV (UFT: 300–600 mg/ngày và LV: 75 mg/ngày, từ ngày 1 đến ngày 28, chu kỳ 35 ngày x 5 chu kỳ). Mục tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm không bệnh 3 năm (DFS).

Kết quả: tổng cộng có 1518 bệnh nhân (758 bệnh nhân nhóm S-1 và 760 bệnh nhân nhóm UFT/LV) được phân tích đầy đủ. Tỷ lệ DFS 3 năm lần lượt là 75,5% ở nhóm điều trị S-1 và 72,5% ở nhóm điều trị UFT/LV. Tỷ lệ nguy cơ với sự kện DFS của nhóm S-1 so với nhóm UFT/LV là 0,85 (khoảng tin cậy 95%: 0,70–1,03), chứng minh sự không thua kém của S-1 (kiểm định log-rank không kém hơn, P < 0,001). Trong phân tích dưới nhóm, không có tương quan đáng kể nào được xác định giữa đặc điểm bệnh nhân và các nhóm điều trị.

Kết luận: điều trị bổ trợ S-1 cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III có thời gian sống thêm không bệnh không kém hơn điều trị bằng UFT/LV. Thuốc S-1 có thể là lựa chọn điều trị bổ trợ mới cho ung thư đại tràng.

MỞ ĐẦU

         Hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III được coi là phương pháp điều trị chuẩn quốc tế để cải thiện thời gian sống thêm. Trong khi các hướng dẫn của phương Tây khuyến cáo truyền tĩnh mạch 5-fluorouracil (5-FU) và axit folic (leucovorin, LV) hoặc capecitabine kết hợp với oxaliplatin (FOLFOX hoặc CapeOX) là lựa chọn hàng đầu cho hóa trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, thì fluoropyrimidine đơn trị vẫn là một trong những lựa chọn điều trị.

       Ở Nhật Bản, các dẫn xuất fluoropyrimidine đường uống được ưa chuộng hơn vì tính tiện lợi của chúng, dẫn đến sự phát triển của một số dẫn xuất fluoropyrimidine đường uống với các đặc tính khác nhau. Tegafur – uracil (UFT, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd, Tokyo, Nhật Bản) là một loại thuốc kết hợp bao gồm tegafur, một tiền chất của 5-FU và uracil, một chất ức chế enzym phân giải 5-FU, dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), theo tỷ lệ mol 1:4. Cả hai nghiên cứu NSABP C-06 được tiến hành tại Hoa Kỳ và nghiên cứu JCOG0205 được thực hiện tại Nhật Bản đã chứng minh sự không thua kém của UFT/LV so với 5-FU/LV truyền tĩnh mạch trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III. UFT/LV là một trong những phác đồ được sử dụng phổ biến trong hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân giai đoạn III tại Nhật Bản.

        S-1 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd) là một fluoropyrimidine dạng uống khác đã được phê duyệt ở Nhật Bản cho các bệnh ung thư khác nhau bao gồm cả ung thư đại trực tràng, và phê duyệt điều trị ung thư dạ dày ở 38 quốc gia (Châu Á và Châu Âu). S-1 kết hợp tegafur, gimeracil và oteracil theo tỷ lệ mol 1: 0,4 :1. Gimeracil, một chất ức chế DPD, mạnh hơn khoảng 180 lần so với uracil. Oteracil ức chế sự chuyển đổi 5-FU thành các chất chuyển hóa có hoạt tính trong đường tiêu hóa, dẫn đến giảm độc tính trên đường tiêu hóa. Các nghiên cứu ở giai đoạn III đã chứng minh rằng sự kết hợp với S-1 và các tác nhân gây độc tế bào khác, chẳng hạn như cisplatin trong ung thư dạ dày tiến triển, irinotecan và oxaliplatin trong ung thư đại trực tràng tiến triển, không thua kém các phác đồ dựa trên 5-FU thường dùng. Trong hóa trị bổ trợ, điều trị S-1 sau phẫu thuật cải thiện đáng kể thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư dạ dày và ung thư tụy. Ngoài ra, S-1 có một số lợi thế tiềm năng bao gồm chi phí thuốc thấp hơn so với UFT/LV, và tần suất hội chứng bàn tay – bàn chân (HFS) được báo cáo thấp hơn so với capecitabine. Tuy nhiên, hiệu quả của S-1 trong điều trị bổ trợ cho bệnh ung thư đại tràng vẫn chưa được xác định.

         Nghiên cứu ACTS-CC nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, nhằm đánh giá tính không thua kém của S-1 so với UFT/LV, từ đó xác nhận hiệu quả của S-1 trong điều trị bổ trợ cho ung thư đại tràng giai đoạn III. Kết quả phân tích độ an toàn đã được thông báo trước đây. Bài báo này tập trung vào mục tiêu nghiên cứu chính của nghiên cứu là thời gian sống thêm không bệnh (DFS).

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân nghiên cứu:  tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: tuổi từ 20–80, ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn III được xác nhận về mặt mô học sau phẫu thuật, chỉ số thể trạng 0–1, không điều trị hóa trị hoặc xạ trị bệnh ung thư đại tràng trước đây, không có bệnh ác tính khác đang tiến triển, ăn uống đường miệng được và chức năng các cơ quan chính đảm bảo.

Phân nhóm ngẫu nhiên và làm mù: phân nhóm ngẫu nhiên được thực hiện tập trung. Sử dụng một thuật toán tối giản để đảm bảo sự cân bằng 1: 1 (S-1: UFT/LV) giữa các nhóm trong mỗi cơ sở nghiên cứu và trong phân tầng theo hạch bạch huyết di căn (N1 hoặc N2 theo phân loại UICC-TNM thứ 7). Việc chỉ định điều trị không làm mù đối với bởi điều tra viên hoặc bệnh nhân.

Phác đồ điều trị: trong nhóm S-1, thuốc S-1 được dùng đường uống với liều tương ứng với diện tích da (40 mg với diện tích da  < 1,25 m²; 50 mg với diện tích da 1,25-1,50 m²; 60 mg với diện tích da  > 1,50 m²), chia hai lần mỗi ngày, uống sau bữa ăn, uống trong 28 ngày liên tục, sau đó là 14 nghỉ ngày. Tổng thời gian điều trị là 4 chu kỳ (24 tuần).

Trong nhóm UFT/LV, thuốc UFT (300 mg với diện tích da  < 1,17 m²; 400 mg với diện tích da  1,17–1,49 m²; 500 mg với diện tích da  1,50–1,83 m²; 600 mg với diện tích da  > 1,83m²) và LV (75 mg/cơ thể) được uống chia làm ba lần (cách nhau mỗi 8 giờ) trước hoặc sau bữa ăn hơn 1 giờ, trong 28 ngày liên tục, sau đó là 7 ngày nghỉ. Tổng thời gian điều trị là 5 chu kỳ (25 tuần). Điều trị được bắt đầu trong vòng 8 tuần sau khi phẫu thuật.

Theo dõi bệnh nhân: sau khi hoàn thành điều trị theo phác đồ, bệnh nhân được theo dõi theo lịch trình định sẵn cho đến khi xác định bệnh tái phát, xuất hiện các khối u ác tính khác hoặc tử vong. Lịch trình theo dõi bao gồm xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh 3 tháng một lần trong 3 năm và sau đó 6 tháng một lần cho đến 5 năm; chụp cắt lớp vi tính ngực và bụng mỗi 6 tháng một lần trong 5 năm; và nội soi đại tràng vào thời điểm 1-3 và 5 năm sau phẫu thuật. Tái phát được xác định dựa trên chẩn đoán hình ảnh. Thời gian sống thêm không bệnh được định nghĩa là thời gian từ khi phân chia ngẫu nhiên đến khi bệnh tái phát, xuất hiện các khối u ác tính khác hoặc tử vong, tùy điều kiện nào xảy ra trước. Sống thêm toàn bộ (OS) được tính từ khi phân chia ngẫu nhiên đến tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Thiết kế nghiên cứu và phân tích thống kê: mục tiêu chính của nghiên cứu là chứng minh sự không thua kém của S-1 so với UFT/LV về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (DFS). Dựa trên kết quả được báo cáo bởi cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng và ung thư Nhật Bản, tỷ lệ DFS 3 năm được giả định là 75,0% ở cả hai nhóm. Tỷ lệ DFS 3 năm thấp hơn 6% đối với S-1 so với UFT/LV được chấp nhận về mặt lâm sàng như là giới hạn dưới của sự không thua kém. Điều này tương ứng với biên độ tỷ lệ rủi ro không thấp hơn (HR) là 1,29. Sai số loại 1 là ≤ 5% (một phía) và độ mạnh ≥ 80%, khoảng thời gian cộng dồn là 15 tháng, số lượng sự kiện DFS và bệnh nhân cần thiết được ước tính lần lượt là 381 và 1436 cho nghiên cứu. Cỡ mẫu mục tiêu là 1480 đã được xác định với tỷ lệ bỏ nghiên cứu là 3%.

        Phân tích ban đầu được thực hiện bằng cách sử dụng dữ liệu tính đến thời điểm 3 năm sau khi đăng ký bệnh nhân cuối cùng (ngày 5 tháng 10 năm 2012). Thời gian sống thêm không bệnh (DFS) được ước tính bằng phương pháp Kaplan – Meier. Kiểm định log-rank không kém hơn với sự phân tầng theo tình trạng di căn hạch (N1/N2) được thực hiện với mức ý nghĩa một phía là 0,05. Tỷ lệ rủi ro cho DFS và khoảng tin cậy (CI) được tính toán bằng cách sử dụng mô hình tỷ lệ nguy cơ Cox phân tầng theo tình trạng di căn hạch (N1/N2) làm hệ số phân tầng. Ngoài ra, tỷ lệ rủi ro hiệu chỉnh theo các đặc điểm bệnh chính được ước tính theo mô hình hồi quy Cox đa biến. Phân tích dưới nhóm sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox theo các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân, nhóm điều trị và các yếu tố tương tác tương ứng. Mục tiêu nghiên cứu phụ, sống thêm toàn bộ (OS) được phân tích theo cách tương tự như DFS. Với thời gian theo dõi trung bình là 3 năm, còn quá sớm để so sánh sống thêm toàn bộ, do đó trong bài báo này chúng tôi chỉ phân tích mô tả về sống thêm toàn bộ.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu: từ tháng 4 năm 2008 đến tháng 6 năm 2009, có 1535 bệnh nhân đã được ghi danh tại 358 bệnh viện ở Nhật Bản. Sau khi loại trừ 17 bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn, phân tích đầy đủ thực hiện được ở 1518 bệnh nhân (758 bệnh nhân nhóm S-1và 760 bệnh nhân nhóm UFT/LV – hình 1).

Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 66 tuổi, trong đó 35,3% bệnh nhân ≥ 70 tuổi. Phẫu thuật vét hạch rộng (vét hạch D3 trong Bảng phân loại của Nhật Bản) được thực hiện ở 79,8% bệnh nhân, và số hạch trung bình được đánh giá là 17. Về số lượng hạch di căn, 78,6% bệnh nhân có từ một đến ba hạch có tế bào di căn, trung bình là 2 hạc. Phân bố giai đoạn bệnh theo TNM tương đồng ở hai nhóm nghiên cứu (Bảng 1).

Thời gian sống thêm không bệnh: tại thời điểm phân tích [trung vị thời gian theo dõi là 41,3 tháng; khoảng phân vị (IQR), 37,9–45,0], 197 (26,0%) bệnh nhân trong nhóm S-1 và 227 (30,0%) trong nhóm UFT/LV có các sự kiện DFS; Tỷ lệ DFS tại thời điểm 3 năm là 75,5% (khoảng tin cậy 95%; 72,2–78,4) ở nhóm S-1 và 72,5% (khoảng tin cậy 95%; 69,1–75,5) ở nhóm UFT/LV. Các đường cong DFS cho cả hai nhóm được thể hiện trong Hình 2A. Giá trị p cho kiểm định log-rank không thấp hơn là < 0,001, chứng tỏ sự không thua kém của nhóm S-1 so với nhóm UFT/LV. Tỷ lệ rủi ro phân tầng DFS là 0,85 (khoảng tin cậy 95% 0,70–1,03) là tương đương ở hai nhóm, ngay cả sau khi loại trừ các bệnh nhân không điều trị (N= 1504).

Tỷ lệ rủi ro (HR) sau khi hiệu chỉnh theo các đặc điểm chính của bệnh nhân nghiên cứu (hình 3) là 0,87 (khoảng tin cậy 95%; 0,71–1,06). Các đường cong DFS được phân tách rõ ràng theo dưới nhóm giai đoạn TNM (Hình 2B). Trong phân tích phân nhóm, không có liên quan đáng kể nào được xác định giữa các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân nghiên cứu với hiệu quả điều trị của S-1 và UFT/LV. Sự không kém hơn của S-1 so với UFT/LV  không bị loại trừ trong bất kỳ phân nhóm nào được xác định dựa trên các yếu tố tiên lượng lúc ban đầu (Hình 2).

Hình 2: Phân tích dưới nhóm về sống thêm không bệnh ở nhóm S-1 so với nhóm UFT/LV. DFS, sống thêm không bệnh; HR, tỷ lệ rủi ro; CI, khoảng tin cậy; BMI, chỉ số khối lượng cơ thể; CEA, carcinoembryonic antigen.

Thời gian sống thêm toàn bộ: tại thời điểm ngừng lấy số liệu để phân tích cho mục tiêu chính, có 67 (8,8%) bệnh nhân trong nhóm S-1 và 77 (10,1%) bệnh nhân trong nhóm UFT/LV đã tử vong. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm là 93,6% (khoảng tin cậy 95%; 91,5–95,1) ở nhóm S-1 và 92,7% (khoảng tin cậy 95%; 90,6–94,4) ở nhóm UFT/LV.

Tác dụng không mong muốn: chi tiết về tác dụng không mong muốn đã được báo cáo trước đây. Nhìn chung, viêm miệng, chán ăn, tăng sắc tố và độc tính huyết học thường gặp ở nhóm S-1 hơn, trong khi tăng men gan (ALT và AST) là phổ biến hơn ở nhóm UFT/LV. Ngoại trừ tiêu chảy ở nhóm UFT/LV (5,5%), các tác dụng không mong muốn độ 3 hoặc 4 xảy ra ở < 5% bệnh nhân của cả hai nhóm. Tỷ lệ hoàn thành kế hoạch điều trị ở nhóm S-1 và UFT/LV tương ứng là 76,5% và 73,4%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,171). Trung bình cường độ liều tương đối, bao gồm cả các trường hợp ngừng điều trị, lần lượt là 76,5% và 76,0% ở nhóm S-1 và UFT/LV, trung vị là 95% ở cả hai nhóm.

BÀN LUẬN

        Nghiên cứu này lần đầu tiên đã chứng minh hiệu quả của S-1 trong điều trị bổ trợ cho ung thư đại tràng giai đoạn III bằng cách xác nhận nó không thua kém UFT/LV về DFS. Như chúng tôi đã báo cáo trước đây, mặc dù hồ sơ về độc tính khác nhau, không có sự khác biệt đáng kể nào về độ an toàn và tính khả thi giữa S-1 và UFT/LV. Ngoài ra, S-1 có một số lợi thế tiềm năng so với UFT/LV. Thứ nhất, chi phí thuốc ở Nhật Bản cho 6 tháng điều trị bằng S-1 bằng một nửa so với điều trị UFT/LV. Với sự không thua kém của nó trong DFS, S-1 có thể là một sự lựa chọn đáng hoan nghênh cả từ phía bệnh nhân và người chi trả. Một phân tích hiệu quả chi phí đang được tiến hành. Thứ hai, S-1 có thể quản lý thuận tiện hơn UFT/LV. Mặc dù không có sự khác biệt rõ ràng về tuân thủ điều trị giữa các nhóm trong thời gian điều trị tương đối ngắn (khoảng 6 tháng), nhiều bác sĩ cho rằng bệnh nhân coi lịch trình điều trị UFT/LV phức tạp (8 giờ một lần, 1 giờ trước hoặc sau bữa ăn) là một trở ngại, và lịch trình điều trị S-1 đơn giản hơn (hai lần mỗi ngày sau bữa ăn) sẽ thích hợp hơn. Hơn nữa, khi so sánh S-1 với một fluoropyrimidine uống khác, capecitabine, thì phải tính đến tỷ lệ mắc hội chứng bàn chân – bàn tay (HFS). HFS là một tác dụng không mong muốn thường gặp trong điều trị bằng capecitabine, thường gây trở ngại cho cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân. Nghiên cứu X-ACT cho thấy 60% bệnh nhân được điều trị bằng capecitabine bị HFS và 17% bệnh nhân bị HFS độ 3 trở lên. Trong nghiên cứu của chúng tôi, S-1 ít gây ra HFS (1,3%), đây có thể là một lợi thế đáng chú ý của S-1 so với capecitabine.

       Cá thể hóa hóa trị bổ trợ là một vấn đề quan trọng cần được giải quyết. Chúng tôi đã tập trung vào sự khác biệt trong cơ chế hoạt động giữa S-1 và UFT/LV hoặc capecitabine, và các công trình liên quan nghiên cứu biểu hiện mRNA của khối u và số lượng bản sao DNA của các enzym liên quan đến 5-FU đang được tiến hành.

       Dựa trên sự vượt trội đã được thông báo về DFS với tỷ lệ rủi ro (HR) hằng định là 0,8 so với 5-FU/LV, các phác đồ chứa oxaliplatin đã được áp dụng như là hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn ở Hoa Kỳ và Châu Âu kể từ giữa những năm 2000. Mặc dù oxaliplatin là một tác nhân có hiệu quả, nhưng lợi ích mong đợi của nó có thể không giống nhau ở tất cả các bệnh nhân. de Gramont và cộng sự chỉ ra rằng giai đoạn III bao gồm các phân nhóm bệnh nhân với tiên lượng khác nhau, và lợi ích của oxaliplatin có thể thay đổi tùy theo giai đoạn bệnh.

       Tiên lượng của bệnh nhân giai đoạn IIIA trong nghiên cứu này là thuận lợi. Tỷ lệ DFS 3 năm là 88%, tỷ lệ này tương tự với tỷ lệ (84,3%) của phân nhóm giai đoạn II của nhóm 5-FU/LV trong nghiên cứu MOSAIC, nghiên cứu đã không khuyến nghị sử dụng FOLFOX cho bệnh nhân giai đoạn II. Tương tự, khi tỷ lệ rủi ro (HR) DFS với việc thêm oxaliplatin được ước tính là 0,8 như báo cáo, mức tăng dự kiến ​ tỷ lệ DFS 3 năm bằng cách thêm oxaliplatin ở những bệnh nhân này chỉ ở mức 2% –3%. Mặt khác, trong nghiên cứu MOSAIC, 15% bệnh nhân dùng FOLFOX có bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi ngay cả 4 năm sau. Cân nhắc giữa lợi ích mong đợi và nguy cơ có thể xảy ra của việc tăng độc tính và chi phí, fluoropyrimidine uống đơn thuần có thể là một lựa chọn đáng xem xét cho bệnh nhân giai đoạn IIIA. Ngược lại, tiên lượng của nhóm giai đoạn IIIC xấu. Oxaliplatin có thể được yêu cầu cho những bệnh nhân 'giai đoạn III nguy cơ cao' này.

        Ngày càng có nhiều bệnh nhân ung thư cao tuổi là xu hướng phổ biến ở các nước phát triển. Bệnh nhân ≥ 70 tuổi chiếm 35% bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi và chiếm 60% bệnh nhân ung thư đại tràng ở đăng ký ung thư toàn quốc của Nhật Bản. Phân tích dưới nhóm gần đây cho thấy lợi ích sống thêm rất ít từ oxaliplatin khi điều trị bổ trợ cho bệnh nhân trên 70 tuổi, trong khi fluoropyrimidine uống vẫn giữ được hiệu quả. Do đó, fluoropyrimidine uống có thể đóng một vai trò quan trọng trong hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân cao tuổi.

 KẾT LUẬN

        Hóa trị bổ S-1 cho ung thư đại tràng giai đoạn III không kém hơn về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (DFS) so với UFT/LV. S-1 là một lựa chọn điều trị bổ trợ mới với chi phí thuốc thấp hơn, sử dụng thuận tiện hơn UFT/LV và tỷ lệ mắc hội chứng bàn tay – bàn chân thấp hơn capecitabine.

(lược dịch theo S-1 as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: a randomized phase III study (ACTS-CC trial) của M. Yoshida và cộng sự)

Nguyễn Trọng Hòa - La Vân Trường

Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ-BVTWQĐ 108