Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury - DILI) là một phản ứng có hại của thuốc dẫn đến tổn thương gan. Đây là tình trạng ít gặp với tỷ lệ mắc ước tính là 14 - 19 trường hợp trên 100,000 người, chiếm dưới 1% các ca tổn thương gan cấp tính (ALI). Tuy nhiên, DILI là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp tính (ALF) ở phương tây, với tỷ lệ tử vong là 10 - 50%, mặc dù trong một số trường hợp không xác định được tác nhân gây bệnh chính xác. Tổng quan này bao gồm cách phân loại, các yếu tố nguy cơ, đánh giá lâm sàng và quản lý DILI.
1. Phân loại DILI
DILI được phân loại là nội tại hoặc đặc ứng (Hình 1).
Hình 1: Phân loại DILI (tổn thương gan do thuốc)
Các thuốc đã được xác định gây tổn thương tế bào gan, ứ mật hoặc hỗn hợp
|
DILI nội tại |
DILI đặc ứng |
|
+ Phụ thuộc vào liều + Có thể dự đoán được với triệu chứng khởi phát từ vài giờ đến vài ngày + Thường gặp hơn + Các thuốc gây ra thường có tính thân dầu: paracetamol (điển hình nhất), amiodaron, acid valproic và các statin. |
+ Phụ thuộc không rõ ràng vào liều + Không thể dự đoán được với thời gian khởi phát muộn hơn, từ vài tuần đến vài tháng + Hiếm gặp hơn, khoảng 1/10.0000 bệnh nhân + Đa dạng các thuốc gây ra hơn, đồng thời liên quan đến hệ thống miễn dịch đặc hiệu và kháng nguyên bạch cầu người (HLA) |
Tổn thương gan trong DILI đặc ứng có thể được chia thành tổn thương tế bào gan, ứ mật hoặc hỗn hợp tùy theo đặc điểm rối loạn men gan quan sát được trong từng trường hợp riêng lẻ. DILI đặc ứng có thể được phân loại thêm thành phản ứng qua trung gian miễn dịch (dị ứng) và phản ứng không qua trung gian miễn dịch.
|
DILI đặc ứng qua trung gian miễn dịch |
DILI đặc ứng không qua trung gian miễn dịch |
|
+ Xuất hiện trong vòng 1-6 tuần sau khi dùng thuốc |
+ Thời gian khởi phát muộn hơn
|
|
+ Dấu hiệu lâm sàng: sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan, sự diện hiện của các tự kháng thể (kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng cơ trơn) và trong trường hợp nặng là hội chứng Stevens–Johnson |
+ Không có các dấu hiệu lâm sàng rõ ràng |
|
+ Thuốc gây ra: minocyclin, nitrofurantoin |
|
Ngoài DILI nội tại và đặc ứng, các dạng DILI khác như viêm gan nhiễm mỡ, ung thư (tăng sản tái tạo dạng nốt hoặc do steroid đồng hóa) và các biến thể viêm mạch (hội chứng tắc nghẽn xoang gan do azathioprin) cũng đã được mô tả.
Biến cố tử vong thay đổi tùy theo loại DILI đặc ứng. Tổn thương gan hỗn hợp có tiên lượng tốt nhất với tỉ lệ ALF hiếm gặp. Ngược lại, những bệnh nhân bị tổn thương tế bào gan kết hợp với vàng da có tiên lượng xấu nhất, với tỷ lệ tử vong 10%. DILI dạng tổn thương tế bào gan được xác định khi bệnh nhân có tỷ lệ alanin transferase (ALT) so với phosphatase kiềm (ALP) lớn hơn hoặc bằng 5 hoặc trong khi DILI dạng ứ mật và hỗn hợp được xác định khi tỷ lệ ALT/ALP lần lượt bằng hoặc nhỏ hơn 2 và từ 2 đến 5.
Tỷ lệ tổn thương gan do thảo dược (HILI) ở phương tây đang ngày càng tăng khi việc sử dụng thảo dược trở nên phổ biến, cơ chế bệnh sinh có thể là do sự tương tác phức tạp giữa các chất chuyển hóa độc, tạp chất và có thể cả yếu tố di truyền. Tổn thương tế bào gan và tổn thương gan ứ mật đã được báo cáo sau khi uống các sản phẩm có chứa catechin và germander từ chiết xuất trà, cây hoàng liên để trị rối loạn tiêu hóa, và hạt Psoralea corylifolia dùng để điều trị bệnh hen suyễn, tăng cường sinh lý hoặc chống viêm.2. Các yếu tố nguy cơ
- Tuổi: Mối quan hệ giữa tuổi và DILI chưa rõ ràng và còn ít bằng chứng.
Những bệnh nhân trẻ tuổi dường như có nguy cơ mắc DILI dạng tổn thương tế bào gan cao hơn so với người cao tuổi. Thật vậy, việc sử dụng aspirin ở trẻ em có liên quan đến hội chứng Reye, đặc trưng bởi sự gia tăng thâm nhiễm mỡ tế bào gan và phù não. Acid valproic làm tăng các gốc tự do dẫn đến tổn thương tế bào gan ở người trưởng thành trẻ tuổi.
Bệnh nhân cao tuổi gặp DILI dạng ứ mật nhiều hơn, với amoxicillin/clavulanat là ví dụ điển hình. Tuổi cao cũng liên quan đến tình trạng tăng nhiễm độc gan do các thuốc chống lao, đặc biệt là isoniazid. Sinh lý bệnh chính xác chưa rõ ràng, tuy nhiên, điều này có thể do những thay đổi chức năng thận, gan, lưu lượng máu, khiếm khuyết trong đáp ứng miễn dịch đối với các chất chuyển hóa của thuốc hoặc tăng gốc tự do ở gan liên quan đến tuổi.
- Giới tính
Từ lâu nữ giới được cho là có nguy cơ mắc DILI đặc ứng cao hơn khi dùng các thuốc như diclofenac, tetracyclin và nitrofurantoin. Lucena và cộng sự đã báo cáo số phụ nữ mắc DILI dạng tổn thương tế bào gan cao gần gấp đôi với mức độ nghiêm trọng cao hơn và kết cục tệ hơn. Sinh lý bệnh chính xác của những khác biệt này vẫn chưa rõ ràng nhưng sự tăng tính nhạy cảm di truyền và khả năng tổn thương gan qua trung gian tự miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ ở nữ giới. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu lại cho thấy điều ngược lại, chứng minh tỷ lệ mắc DILI như nhau ở cả nam và nữ.
3. Đánh giá lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của DILI rất khác nhau, từ hội chứng giống viêm gan siêu vi đến không có triệu chứng. Một số bệnh nhân có rối loạn sinh hóa gan có thể tăng bạch cầu ái toan gợi ý đến dị ứng thuốc tiềm ẩn, nhưng điều này chỉ được quan sát thấy ở một phần nhỏ bệnh nhân. Hơn nữa, hình ảnh gan và đường mật thường bình thường ở DILI.
Việc tái sử dụng thuốc nghi ngờ cung cấp bằng chứng mạnh mẽ nhất cho DILI. Trong thực tế, việc sử dụng lại thuốc thường xảy ra một cách vô tình bởi bệnh nhân. Tuy nhiên, ngoại trừ các thuốc chống lao, việc sử dụng lại thuốc nghi ngờ có thể nguy hiểm và hiếm khi được ủng hộ trong thực hành lâm sàng do những hạn chế về mặt đạo đức.
Rối loạn men gan, mặc dù không đặc hiệu, vẫn là dấu hiệu đặc trưng để chẩn đoán DILI. Trên kết quả sinh thiết gan, DILI đặc ứng dạng tổn thường tế bào gan liên quan đến viêm cửa, hoại tử và apoptosis mức độ cao, thường liên quan đến vùng 3, trong khi DILI dạng ứ mật liên quan đến ứ mật ở ống mật và tế bào gan. Tuy nhiên, những đặc điểm này không phải là đặc trưng bệnh lý của DILI dạng hỗn hợp gây khó khăn trong chẩn đoán. Mặc dù sinh thiết gan có thể hữu ích để xác định một số trường hợp tổn thương gan như khối gan không rõ nguồn gốc, nó không bắt buộc cần thực hiện đối với các trường hợp DILI. Cách tiếp cận từng bước về tiền sử, uống rượu, danh sách các loại thuốc sử dụng, khám lâm sàng, xét nghiệm gan, sàng lọc virus và các chẩn đoán hình ảnh liên quan thường đủ để chỉ ra nguyên nhân gây tổn thương gan.
Hình 2: Thuật toán lâm sàng cho các trường hợp nghi ngờ DILI.
ALP, alkalin phosphatase; ALT, alanin transaminase; CMV, cytomegalovirus; DILI, tổn thường gan do thuốc; EBV, vurus Epstein-Barr; HAV, virus viêm gan A; HBV, virus viêm gan B; HCV, virus viêm gan C; HEV, virus viêm gan E; HSV, virus Herpes simplex; KCC, tiêu chuẩn King College; LT, ghép gan; MELD, mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối; OTC, không kê đơn; RUCAM, phương pháp đánh giá nhân quả Roussel Uclaf; ULN, giới hạn trên bình thường.
4. Quản lý bệnh
- Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ ngay lập tức
Đây là bước quan trọng nhất trong quản lý DILI. Bệnh nhân thường tự phục hồi trong vài ngày đến vài tuần sau khi ngừng thuốc mà không cần bất kỳ can thiệp điều trị nào khác. Tuy nhiên, quá trình phục hồi lâm sàng và sinh hóa có thể khó dự đoán. Hơn nữa, sự phục hồi sinh hóa của các xét nghiệm gan có thể không đồng nhất với cải thiện lâm sàng, ví như chỉ số ALT giảm ở bệnh nhân xơ gan giảm phục hồi. Việc giám sát tích cực với xét nghiệm máu thường xuyên là rất quan trọng đối với nhóm bệnh nhân này. Phục hồi tự nhiên sau ALF do paracetamol được quan sát ở 65% trường hợp. Ngược lại, phục hồi sau ALF do thuốc gây DILI đặc ứng là ít gặp, với 27,1% bệnh nhân còn sống sau hơn 3 tuần. LT cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ lên đến 66%. Bất kỳ dấu hiệu nào của ALF bao gồm rối loạn đông máu (INR > 1,5), cổ trướng và bệnh não gan nên lập tức chuyển bệnh nhân sang chăm sóc đặc biệt và chuyển đến một đơn vị chuyên khoa gan tuyến 3.
- Phương pháp điều trị: Có hai phương pháp điều trị đã được xác nhận để quản lý những bệnh nhân mắc ALF do thuốc
(1) Nhanh chóng loại bỏ thuốc để hạn chế sự hấp thu và tác dụng gây độc cho gan phụ thuộc vào liều. Than hoạt tính được sử dụng rộng rãi để điều trị quá liều các thuốc như paracetamol, phenobarbital và carbamazepin. Vì lợi ích điều trị của phương pháp này bị giới hạn trong vòng 3 – 4 giờ kể từ khi uống phải chất gây độc cấp tính, hiệu quả do đó phụ thuộc rất nhiều vào thời gian tiếp nhận bệnh nhân, đánh giá, nhận biết DILI bởi các bác sĩ và nhân viên y tế. Do đó, liệu pháp này thường chỉ giới hạn ở các loại thuốc gây ra DILI nội tại và ít cho thấy lợi ích trong DILI đặc ứng và HILI. Việc sử dụng phương pháp rửa ruột và rửa dạ dày trước đây hầu như đã được thay thế bằng than hoạt tính nhưng đôi khi vẫn được sử dụng trong các trường hợp ngộ độc cấp tính sắt, lithium, viên nén giải phóng kéo dài.
(2) Sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu:
+ Các thuốc bảo vệ gan bao gồm N-acetylcystein (NAC) và L-carnitin đã được sử dụng rộng rãi trong ALI do dùng quá liều paracetamol và acid valproic tương ứng. Tuy nhiên, vai trò bảo vệ gan của NAC trong DILI đặc ứng vẫn còn gây nhiều tranh cãi.
+ Corticosteroid: Bằng chứng cho việc sử dụng corticosteroid trong các phản ứng qua trung gian miễn dịch và acid ursodeoxycholic cho tổn thương gan ứ mật vẫn còn ít và việc sử dụng chúng ngày nay hầu như không được cấp phép. Đáng lưu ý, một phân tích hồi cứu gần đây về ALF do thuốc, tự miễn và không xác định được nguyên nhân của Karkhanis et al kết hợp với ALFSG đã kết luận rằng liệu pháp corticosteroid không có lợi ích đối với tiên lượng của ALF do thuốc. Hơn nữa, nghiên cứu này đã chứng minh rằng việc sử dụng corticosteroid có liên quan đến tiên lượng xấu hơn ở những bệnh nhân có điểm MELD cao hơn. Do đó, lợi ích của corticosteroid chỉ giới hạn ở DILI qua trung gian miễn dịch hoặc AIH do thuốc. DILI qua trung gian miễn dịch thường yêu cầu sử dụng một đợt corticosteroid ngắn để đạt được lợi ích điều trị. Ngược lại, AUI do thuốc thường yêu cầu điều trị bằng corticosteroid trong thời gian dài.
- Quản lý viêm gan do chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI):
Đây là biến cố hiếm gặp với tỷ lệ mắc bệnh tăng lên khi sử dụng liệu pháp phối hợp các ICI hoặc thuốc hóa trị khác. ICI đối vận PD-1 (nivolumab và pembrolizumab) và ức chế CTLA-4 (ipilimumab) gây viêm gan do kích hoạt quá mức hệ thống miễn dịch để đáp ứng với khối u. Việc phát hiện các xét nghiệm gan bất thường cùng với đánh giá kỹ lưỡng các nguyên nhân bao gồm tiến triển ung thư, lạm dụng rượu và nhiễm virus cơ hội là cần thiết. Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE, The Common Terminology Criteria for Adverse Events) có thể được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm gan do ICI. Sự đồng thuận từ Nhóm công tác về đổi mới và chất lượng của DILI do liệu pháp miễn dịch không khuyến nghị sử dụng thang RUCAM để chẩn đoán DILI do liệu pháp miễn dịch. Điều này có thể là do khó đạt được điểm số đủ để phân loại bệnh nhân vào nhóm ‘có thể’ hoặc ‘có khả năng cao’ mắc DILI mà không có phơi nhiễm trước đó hoặc tái tiếp xúc với liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng nên tích cực loại trừ các nguyên nhân khác của DILI, chẳng hạn như sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân ung thư mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, và cân nhắc tiên lượng khi ngừng liệu pháp miễn dịch. Việc sử dụng thang RUCAM cập nhật như một công cụ để loại trừ các nguyên nhân khác của DILI có thể mang lại lợi ích cho các bác sỹ lâm sàng.
Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ cung cấp hướng dẫn hữu ích trong việc quản lý bệnh viêm gan do ICI. Đối với những bệnh nhân bị viêm gan do ICI độ 1, được xác định bằng AST/ALT tăng ⩽3 lần ULN và bilirubin tăng ⩽1,5 lần ULN, có thể tiếp tục liệu pháp miễn dịch trong khi theo dõi chặt chẽ các triệu chứng cùng xét nghiệm máu hàng tuần hoặc hai tuần một lần. Viêm gan do ICI độ 2, được xác định bằng sự tăng AST/ALT lên tới 3–5 lần ULN và bilirubin lên tới 1,5–3 lần ULN, nên xem xét sinh thiết gan, tạm ngừng ICI nghi ngờ và bắt đầu dùng prednisolon 0,5–1 mg /kg/ngày. Tái sử dụng ICI nên được xem xét ở những bệnh nhân có sự cải thiện sau LT đến viêm gan ⩽ độ 1 sau khi giảm liều từ từ corticosteroid trong một tháng. Viêm gan do ICI độ 3 hoặc 4, được xác định bằng AST/ALT > 5 lần ULN và bilirubin > 3 lần ULN, khuyến cáo ngừng ICI khi nhập viện để sinh thiết gan và điều trị bằng methylprednisolon tiêm tĩnh mạch 1–2 mg/kg/ngày, giảm dần steroid trong vòng 1 tháng nếu thấy có sự cải thiện sau LT. Tuy nhiên, điều quan trọng cần nhấn mạnh là việc sử dụng corticosteroid trong viêm gan do ICI là dựa trên các nghiên cứu dọc và không có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nào xác nhận tác dụng của nó. Khuyến cáo điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch bao gồm azathioprin, mycophenolat mofetil hoặc tacrolimus ở những bệnh nhân có mức transaminase giảm ⩾50% trong vòng 3–5 ngày. Việc sử dụng globulin kháng tế bào tuyến ức được dành riêng cho những bệnh nhân bị viêm gan kịch phát do đặc tính gây ung thư tiềm ẩn của nó.
Do tỷ lệ mắc DILI đặc ứng thấp nên hầu hết các nghiên cứu đều phân biệt kết cục của DILI dựa trên việc chúng do hay không do paracetamol. Ngộ độc paracetamol có tiên lượng tốt nhất phần lớn là nhờ chẩn đoán chính xác và sử dụng NAC. Một nghiên cứu hồi cứu của Wei và cộng sự tại Thụy Điển đã chứng minh rằng những bệnh nhân bị ngộ độc paracetamol có điểm MELD <30 và không thỏa tiêu chuẩn KCC có giá trị dự đoán âm tính là 94% đối với tỷ lệ tử vong không cấy ghép. ALF thứ phát sau DILI đặc ứng có tiên lượng xấu hơn với tỷ lệ sống còn không cấy ghép là 21,7% sau 3 tuần. Cả điểm MELD >29 và bệnh não gan độ 3 – 4 đều là những yếu tố tiên lượng xấu cho thấy nguy cơ tử vong cao nếu không có LT.
Một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu của Cơ quan đăng ký ghép gan châu Âu gồm 4903 bệnh nhân từ năm 1988 đến năm 2009 đã chứng minh rằng tỷ lệ sống còn toàn bộ của tạng ghép sau cấy ghép 1, 3, 5 và 10 năm đối với bệnh nhân mắc ALF được ghép gan lần lượt là 63%, 59%, 57% và 50% (73). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống của gan ghép giữa các ALF có nguyên nhân khác nhau. Nguyên nhân chính gây tử vong và thất bại trong cấy ghép là nhiễm trùng, bất kể nguyên nhân nào gây ra ALF. Tỷ lệ đào thải mảnh ghép ở các ca do paracetamol và không phải paracetamol lần lượt là 9,5% và 9,4%, thấp hơn về mặt thống kê so với nguyên nhân do virus (10,1%) hoặc không rõ nguyên nhân (12,5%). Tỷ lệ tự tử và không tuân thủ sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cao nhất ở những bệnh nhân được ghép gan sau khi ngộ độc paracetamol. Trong số 203 bệnh nhân mắc DILI đặc ứng được điều trị LT, chỉ có 1% bệnh tái phát.
Việc phát hiện sớm bệnh lý đông máu, bệnh não gan và chuyển tuyến để xem xét điều trị LT là rất quan trọng để cải thiện tỷ lệ sống còn của bệnh nhân nghi ngờ DILI đặc ứng. Tuy nhiên, 25% bệnh nhân được đăng ký LT tử vong trong khi chờ đợi mảnh ghép phù hợp . Bằng chứng hiện tại cho thấy sự phục hồi tự nhiên từ ALF đặc ứng do DILI gây ra là rất hiếm gặp, đặc biệt là ở những bệnh nhân đã được đăng ký LT. Do đó, một cách tiếp cận đa ngành phối hợp bác sĩ chuyên khoa gan, bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ gây mê và bác sĩ tâm thần là rất quan trọng để giảm tỷ lệ tử vong của các ứng viên cấy ghép và tránh LT không cần thiết.
Kết luận
DILI là một phản ứng bất lợi ít gặp nhưng có khả năng gây tử vong, không đồng nhất đáng kể về cả thời gian khởi phát và dạng tổn thương gan. Nghi ngờ lâm sàng về tiền sử DILI trước đó cùng với rối loạn men gan vẫn là dấu hiệu đặc trưng để chẩn đoán DILI. Cần phải đánh giá kỹ lưỡng bằng cả xét nghiệm gan toàn diện và chẩn đoán hình ảnh cũng như cân nhắc sinh thiết gan để loại trừ các bệnh lý gan khác. Hầu hết bệnh nhân DILI có thể tự phục hồi; tuy nhiên, việc theo dõi lâm sàng và sinh hóa chặt chẽ là rất quan trọng, khi có các biểu hiện lâm sàng của ALF cần chuyển khẩn cấp bệnh nhân đến đơn vị chăm sóc đặc biệt và đơn vị chuyên khoa gan tuyến ba để xem xét điều trị LT. Các xét nghiệm di truyền và dấu ấn sinh học mới được đưa vào thực hành lâm sàng để hỗ trợ chẩn đoán sớm độc tính của thuốc cũng như phân tầng nguy cơ ở những bệnh nhân cần điều trị ức chế miễn dịch sau LT . Xét nghiệm di truyền ngoại suy để phân tầng nguy cơ ở những bệnh nhân mắc bệnh mãn tính cần điều trị y tế lâu dài có thể là một chiến lược trong tương lai để giảm tỷ lệ mắc DILI.
Biên soạn: ThS.DS. Lê Thị Phương Thảo - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Nguồn: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17562848231163410