1. Tổng quan về nhóm kháng sinh beta-lactam
Beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam. Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo gồm: nhóm penicillin, nhóm cephalosporin, nhóm carbapenem và nhóm beta-lactam khác. Phân loại một số kháng sinh nhóm beta-lactam được trình bày trong hình sau:
Hình 1: Phân loại các kháng sinh nhóm beta-lactam
Beta-lactam là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bào cũng như làm ly giải và biến dạng vi khuẩn. Đặc biệt, beta-lactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (time-dependent bactericidal activity), nghĩa là tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu. Dưới đây là biểu đồ mô tả các chỉ số dược động học và dược lực học (PK/PD) của các nhóm kháng sinh (1).
Hình 2: Các chỉ số PK/PD của một số nhóm kháng sinh (1)
Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu sự xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc, việc tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh hiệu quả thực sự là bước thiết yếu. Để tối ưu hóa tác dụng của kháng sinh nhóm beta-lactam, chỉ số PK/PD cần tối ưu là T>MIC. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4-6 lần, nghĩa là khi tăng nồng độ hơn ngưỡng này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn chỉ tăng không đáng kể. Biểu đồ dưới đây làm rõ khả năng diệt khuẩn theo đường cong logarit của kháng sinh beta-lactam ở các nồng độ là bội số của MIC (2).
Hình 3: Đường cong logarit của kháng sinh beta-lactam ở các
nồng độ là bội số của MIC (2)
Cụ thể, tùy theo phân nhóm kháng sinh sẽ có mục tiêu về chỉ số PK/PD nhóm beta-lactam cần đạt như sau (3):
|
Nhóm thuốc |
Penicillins |
Cephalosporins |
Carbapenems |
|
Nồng độ diệt khuẩn |
50% |
60-70% |
40% |
2. Tối ưu chế độ liều nhóm kháng sinh beta-lactam
Đối với nhóm kháng sinh Beta-lactam, có 3 cách để tối ưu chỉ số T>MIC (thời gian duy trì nồng độ trên MIC): tăng liều, rút ngắn khoảng cách dùng thuốc hay tăng số lần dùng thuốc và kéo dài thời gian truyền. Khác với truyền ngắt quãng (hay truyền kinh điển) thường kéo dài khoảng 30-60 phút thì các chiến lược kéo dài thời gian truyền có thể bao gồm truyền liên tục hoặc truyền kéo dài (2-4 tiếng). Các biểu đồ dưới đây minh họa cho kết quả nghiên cứu của MacVane và cộng sự so sánh hiệu quả của các cách để tối ưu giá trị T>MIC (4):
Hình 4: Hiệu quả của các cách giúp tối ưu giá trị T>MIC (4)
3. Lợi ích khi truyền kéo dài nhóm Beta-lactam
Trên những bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân nhiễm vi khuẩn đa kháng, bệnh nhân hồi sức tích cực, và những đối tượng bệnh nhân có dược động học thay đổi nhiều (người béo phì, người có tăng thanh thải thận CrCl>120ml/phút, bệnh nhân bỏng), đã có các nghiên cứu lớn chứng minh hiệu quả về mặt lâm sàng, lợi ích về giảm tỉ lệ tử vong, lợi ích về giảm thời gian nằm viện, giảm đề kháng thuốc và tăng độ an toàn khi truyền kéo dài beta-lactam.
Về lợi ích lâm sàng:
Trong một nghiên cứu phân tích gộp tại Singapore gồm 29 nghiên cứu trên 2206 bệnh nhân (18 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên RCTs và 11 nghiên cứu quan sát) so sánh giữa chế độ truyền kéo dài của piperacillin/tazobactam, cephalosporins và carbapenem so với chế độ truyền ngắn ngắt quãng (bolus) cho thấy rằng: truyền kéo dài nhóm beta-lactam làm giảm tỉ lệ tử vong 34% so với truyền ngắn truyền thống có ý nghĩa thống kê (p=0.0004), đồng thời truyền kéo dài làm tăng tỉ lệ cải thiện lâm sàng 12% so với truyền ngắn ngắt quãng (p=0,007) (5).
Hình 5: Biểu đồ thể hiện hiệu quả của việc truyền kéo dài (5)
Cũng tương tự như vậy, trong nghiên cứu gộp khác gồm 14 nghiên cứu trên 1229 bệnh nhân so sánh giữa truyền kéo dài piperacillin/tazobactam, carbapenem và truyền ngắn ngắt quãng cho thấy truyền kéo dài làm tăng tỉ lệ cải thiện lâm sàng là 13% và làm giảm tỉ lệ tử vong lên đến 41% so với truyền ngắt quãng (6).
Về lợi ích thời gian điều trị:
Truyền kéo dài beta-lactam làm giảm tổng số thời gian nằm viện và thời gian nằm tại ICU (đơn vị hồi sức tích cực) có ý nghĩa thống kê so với chế độ truyền ngắt quãng. Theo một nghiên cứu hồi cứu trên 553 bệnh nhân ICU cho thấy truyền kéo dài piperacillin/tazobactam làm giảm thời gian nằm viện và thời gian nằm tại ICU so với truyền ngắt quãng của piperacillin/tazobactam (7).
Ghi chú: ICU: Thời gian nằm tại ICU, LOS: Thời gian nằm viện
Biểu đồ 1: Thời gian nằm viện và nằm tại ICU giữa truyền kéo dài và truyền ngắt quãng piperacillin/tazobactam (7)
Ngoài ra, lợi ích về dược động học, lợi ích về chi phí thuốc điều trị, độ an toàn khi dùng kéo dài cũng được đề cập trong một số nghiên cứu (1).
4. Bảng hướng dẫn gợi ý chế độ truyền kéo dài beta-lactam
Bảng 1: Chế độ truyền kéo dài beta-lactam theo Hiệp Hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (1)
|
Hoạt chất |
CrCL(ml/phút) |
Liều |
Quãng đưa liều |
Thời gian truyền |
|
Piperacillin-tazobactam |
>20 mL/phút |
3.375g hoặc 4.5g |
mỗi 8h |
4h |
|
≤20 mL/phút hoặc IHD hoặc PD |
3.375g hoặc 4.5g |
mỗi 12h |
4h |
|
|
CRRT |
3.375g hoặc 4.5g |
mỗi 8h |
4h |
|
|
Cefepime |
≥50 ml/phút |
2g |
mỗi 8h |
3-4h |
|
30-49 ml/phút |
2g |
mỗi 12h |
3-4h |
|
|
15-29 ml/phút |
1g |
mỗi 12h |
3-4h |
|
|
<15ml/phút hoặc IHD |
1g |
mỗi 24h |
3-4h |
|
|
CRRT |
2g |
mỗi 12h |
3-4h |
|
|
Imipenem |
>70 ml/phút |
500mg hoặc 1g |
mỗi 6h |
3h |
|
41-70 ml/phút |
500mg hoặc 750mg |
mỗi 8h |
3h |
|
|
21 – 40 ml/phút |
250mg hoặc 500mg |
mỗi 6h |
3h |
|
|
6 – 20 ml/phút hoặc IHD hoặc PD |
250mg hoặc 500mg |
mỗi 12h |
3h |
|
|
CRRT |
500mg |
mỗi 6h |
3h |
|
|
Meropenem |
≥50 ml/phút |
1g hoặc 2g |
mỗi 8h |
3h |
|
25 – 49 ml/phút |
1g hoặc 2g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
10 – 24 ml/phút |
500mg hoặc 1g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
<10 ml/phút hoặc IHD |
500mg hoặc 1g |
mỗi 24h sau lọc |
3h |
|
|
CRRT |
1g hoặc 2g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
Ceftazidime – avibactam |
>50 ml/phút |
2.5g |
mỗi 8h |
2-3h |
|
31-50 ml/phút |
1.25g |
mỗi 8h |
2-3h |
|
|
16-30 ml/phút |
0.94g |
mỗi 12h |
2-3h |
|
|
6-15 ml/phút |
0.94g |
mỗi 24h |
2-3h |
|
|
<5 ml/phút hoặc IHD |
0.94g |
mỗi 48h sau lọc |
2-3h |
|
|
CRRT |
1.25g |
mỗi 8h |
2-3h |
|
|
Cefiderocol |
≥60 ml/phút |
2g |
mỗi 6h |
3h |
|
30-59 ml/phút |
1.5g |
mỗi 8h |
3h |
|
|
15-29 ml/phút |
1g |
mỗi 8h |
3h |
|
|
<15 ml/phút hoặc IHD |
750mg |
mỗi 12h |
3h |
|
|
CRRT |
1.5g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
Hoạt chất |
EGFR |
Liều |
Quãng đưa liều |
Thời gian truyền |
|
Meropenem – vaborbactam |
≥50 ml/phút |
4g |
mỗi 8h |
3h |
|
30-49 ml/phút |
2g |
mỗi 8h |
3h |
|
|
15-29 ml/phút |
2g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
<15 ml/phút hoặc IHD |
1g |
mỗi 12h |
3h |
|
|
CRRT |
2g |
mỗi 8h |
3h |
Bảng 2: Chế độ truyền kéo dài beta-lactam theo IDSA (Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ) 2022 (9)
|
Hoạt chất |
Liều gợi ý |
Thời gian truyền |
Tác nhân gây bệnh |
|
Ampicillin-sulbactam |
9g mỗi 8h |
4h |
CRAB |
|
hoặc 27g mỗi 24h |
truyền liên tục |
||
|
Với nhiễm khuẩn nhẹ do CRAB còn nhạy với ampicillin-sulbactam có thể sử dụng liều 3g mỗi 4h |
4h |
||
|
Cefepime |
Viêm bàng quang: 1g mỗi 8h |
30 phút |
AmpC-E |
|
Nhiễm khuẩn khác: 2g mỗi 8h |
3h |
||
|
Cefiderocol |
2g mỗi 8h |
3h |
CRE, DTR-P. aeruginosa, CRAB, S. maltophilia |
|
Ceftazidime-avibactam |
2.5g mỗi 8h |
3h |
CRE, DTR-P. aeruginosa |
|
Imipenem-cilastatin |
Nhiễm viêm bàng quang hoặc ESBL-E hoặc AmpC-E: 500mg mỗi 6h |
30 phút |
ESBL-E, AmpC-E, CRE, CRAB |
|
Nhiễm CRE và CRAB: 500mg mỗi 6h |
30 phút |
||
|
Meropenem |
Viêm bàng quang: 500mg mỗi 6h |
30 phút |
ESBL-E, AmpC-E, CRE, CRAB |
|
Nhiễm ESBL-E hoặc AmpC-E: 1-2g mỗi 8h |
30 phút |
||
|
Nhiễm CRE và CRAB: 2g mỗi 8h |
3h |
||
|
Meropenem - vaborbactam |
4g mỗi 8h |
3h |
CRE |
5. Một số trở ngại khi sử dụng chế độ truyền kéo dài nhóm beta-lactam
Có ba vấn đề trở ngại khi sử dụng chế độ truyền kéo dài hoặc truyền liên tục bao gồm: trang thiết bị và nhân lực, tính tương hợp của thuốc và tính ổn định của thuốc.
Thứ nhất về trang thiết bị và nhân lực, khi sử dụng chế độ truyền kéo dài đòi hỏi phải có bơm tiêm điện, đây là vấn đề khi bệnh nhân có ít đường truyền mà có ít điều dưỡng để theo dõi. Bên cạnh đó, tính an toàn khi một số nguy cơ khi lưu quá lâu catheter tĩnh mạch và đặc biệt cần lưu ý không nên đặt catheter tĩnh mạch trung tâm chỉ vì một mục đích là truyền kéo dài, nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.
Thứ hai, về tính tương kỵ, việc truyền một thuốc khác vào cùng đường truyền đang truyền kéo dài beta-lactam là một vấn đề cần phải lưu ý. Lúc cần thiết phải tra bảng tương kỵ, có thể tham khảo tại (8).
Thứ ba, về tính ổn định thuốc. Thực tế, không phải thuốc nào cũng có thể truyền kéo dài được, vì yếu tố về độ ổn định của thuốc ảnh hưởng và cũng quyết định một phần đến thời gian truyền. Lưu ý, độ ổn định của thuốc sẽ phụ thuộc vào 3 yếu tố: dung môi pha thuốc, nhiệt độ và nồng độ pha thuốc đạt được. Lúc cần thiết có thể tra cứu tham khảo trên trang web Stabilis 4.0 hoặc tờ thông tin sản phẩm. Cụ thể, trên tờ thông tin sản phẩm của Meropenem khi pha meropenem vào dung dịch NaCl 09% được nồng độ 50mg/ml thì có thể ổn định thuốc 3 tiếng ở nhiệt độ phòng (150C- 250C) và lên đến 8 tiếng ở nhiệt độ lạnh (20C -80C).
Biên soạn: DS. Lê Thị Mỹ - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Tài liệu tham khảo:
1. Uptodate (2022): Prolonged infusions of beta-lactam antibiotics”.
2. John C. Rotschafer (2016): “Antibiotic pharmacodynamic”, page 509-510.
3. Pharmacotherapy (2006): “Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists”, PMID: 16945055.
4. MacVane (2013): “A review of the rationale and evidence, and guidance for implementation”, International Journal of Antimicrob Agents, PMID: 24359838
5. Jocelyn Teo (2014): “Prolonged infusion versus intermittent boluses ofβ-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis”, PMID: 24657044
6. Falagas ME et (2013): “Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis”, PMID: 23074314
7. Jeaniie D. Chan (2017), “Hospital Length of stay among Patients receiving Intermittent Versus prolonged piperacillin/tazobactam infusion in the ICU”, PMID: 28486867
8. María Nunez-Nunez (2022): “Compatibility of prolonged infusion antibiotics during Y-site administration”
9. IDSA (2022): “IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections: Version 2.0”