Viêm phổi bệnh viện (VPBV) và viêm phổi thở máy (VPTM) là bệnh lý thường gặp trong các nhiễm khuẩn bệnh viện, diễn biến thường nặng, có nguy cơ tử vong cao. Mặt khác, chi phí điều trị lớn do đó làm tăng gánh nặng cho hệ thống y tế và người bệnh. Việc lựa chọn phác đồ kháng sinh phù hợp, đặc biệt là phác đồ điều trị kinh nghiệm là vấn đề then chốt góp phần quyết định đến sự thành công của điều trị, tránh được vòng xoắn thất bại điều trị - kháng thuốc - tử vong và giảm chi phí điều trị. VPBV, VPTM ngày càng thách thức đối với bác sĩ lâm sàng. Việc cập nhật các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng mới nhất sau đó điều chỉnh áp dụng phù hợp với dữ liệu vi sinh của từng cơ sở điều trị sẽ góp phần vào thành công của điều trị. Trong hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 cũng ghi nhận một số điểm sử dụng chưa tối ưu và còn khác biệt các hướng dẫn hiện hành. Bài thông tin thuốc này muốn tổng quát lại một số khuyến cáo hiện hành để làm căn cứ cho bác sĩ áp dụng trong thực hành lâm sàng, cũng như bàn luận về áp dụng khuyến cáo này tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
I. Các khuyến cáo chính của Hội Lồng ngực Mỹ (ATS) và Hội bệnh Nhiễm trùng Mỹ (IDSA) năm 2016, Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017
1. Định nghĩa
Theo hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện (VPBV) và viêm phổi thở máy (VPTM) năm 2016 của Hội Bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ và Hội lồng ngực Hoa Kỳ (IDSA/ATS), VPBV được định nghĩa là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện 48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện. Viêm phổi thở máy (VPTM) là viêm phổi xuất hiện sau khi đặt ống nội khí quản 48 giờ [4]. VPBV và VPTM là hai nhóm bệnh riêng biệt. Hiện nay viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế không được coi là viêm phổi bệnh viện.
2. Dịch tễ
Tỉ lệ mắc VPBV/VPTM rất khác nhau giữa các quốc gia, bệnh viện. Ở Mỹ và các nước phát triển trong giai đoạn từ 1998 – 2003, tỉ lệ VPTM từ 9 đến 27% [4]. Tại khu vực Đông Nam Á, nghiên cứu của Unahalekhaka năm 2007 tại Thái Lan và nghiên cứu tổng hợp tại 37 khoa hồi sức tích cực (HSTC) năm 2010 ở Malaysia cho thấy tần suất VPTM trung bình lần lượt là 8,3/1000 ngày thở máy và 10,1/1000 ngày thở máy [5]. Ở Việt Nam, các nghiên cứu liên quan VPBV/VPTM cho thấy tỉ lệ VPBV/VPTM khác nhau giữa các bệnh viện, các khoa điều trị và thay đổi theo thời gian. Trong giai đoạn từ 2004 – 2010, tỉ lệ VPTM tại các bệnh viện Bạch Mai, Chợ Rẫy và một số bệnh viện khác là 21,3% - 64,8% [2].
3. Điều trị VPBV, VPTM
3.1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị kháng sinh càng sớm càng tốt: Trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy, kháng sinh phải được chỉ định sớm nhất có thể được (trong vòng 1 giờ đầu nếu có kèm theo sốc nhiễm khuẩn).
- Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm: Các kháng sinh được chọn phải bao phủ được các vi khuẩn có khả năng là tác nhân gây bệnh. Việc dự đoán loại vi khuẩn gây bệnh và chọn kháng sinh nên dựa vào dữ liệu vi khuẩn và mức độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn tại mỗi cơ sở điều trị cụ thể [3, 4].
- Điều chỉnh kháng sinh khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn và kháng sinh đồ:
+ Đánh giá hiệu quả của điều trị ban đầu sau 48-72 giờ [4].
+ Nếu bệnh nhân đáp ứng điều trị và kháng sinh ban đầu phù hợp với kháng sinh đồ thì giữ nguyên kháng sinh đang điều trị và xem xét xuống thang kháng sinh. Lưu ý, đáp ứng lâm sàng có ý nghĩa quan trọng.
+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị và kháng sinh ban đầu không phù hợp cần điều chỉnh kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ.
+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị mặc dù kháng sinh đang dùng phù hợp với kết quả kháng sinh đồ, cần làm lại xét nghiệm vi sinh, tìm ổ di bệnh hoặc một nguyên nhân khác gây sốt (nấm, …).
- Thời gian dùng kháng sinh: Thời gian điều trị thông thường là 7 ngày. Thời gian điều trị có thể kéo dài đến 15 -21 ngày tùy theo loại vi khuẩn gây bệnh và cơ địa bệnh nhân [4].
- Điều trị toàn diện bệnh nhân: Cần chú ý đảm bảo việc điều trị toàn diện: hồi sức tích cực, điều trị biến chứng, chăm sóc hô hấp, điều trị các bệnh kèm theo, nuôi dưỡng, dự phòng tắc mạch,...
3.2. Điều trị kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm
Các hướng dẫn điều trị hiện hành tiếp cận lựa chọn phác đồ điều trị kinh nghiệm dựa trên phân tầng yếu tố nguy cơ của bệnh nhân bao gồm mức độ nặng trên lâm sàng, nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng (vi khuẩn gram âm đa kháng hoặc MRSA)
Cách phân tầng bệnh nhân theo hướng dẫn được trình bày trong hình 1 và 2:
Hình 2. Cách phân tầng bệnh nhân mắc viêm phổi thở máytrong giai đoạn điều trị theo kinh nghiệm
Nhóm 1: Bệnh nhân VPBV/VPTM mức độ nặng hoặc có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.
Nhóm 2: Bệnh nhân VPBV/VPTM không phải mức độ nặng, nhưng có nguy cơ nhiễm MRSA.
Nhóm 3: Bệnh nhân VPBV/VPTM không phải mức độ nặng và không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.
Kháng sinh khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm của Hội hô hấp và hồi sức Việt Nam trình bày trong Bảng 1. Chế độ liều khuyến cáo đối với các kháng sinh được trình bày trong Bảng 2.
Bảng 1. Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm theo khuyến cáo của hội hô hấp và hồi sức Việt Nam
|
Nhóm bệnh nhân |
Kháng sinh chống TKMX |
Kháng sinh chống MRSA |
|
Nhóm 1: Bệnh nhân VPBV/VPTM mức độ nặng hoặc có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng |
Hai trong các kháng sinh sau (tránh dùng 2 beta-lactam): Piperacillin/tazobactam Cefepim Ceftazidim Imipenem/cilastatin Meropenem Doripenem Aztreonam Levofloxacin Ciprofloxacin Amikacin Gentamicin Tobramycin |
Có thể kết hợp với 1 trong các kháng sinh sau Vancomycin Teicoplanin Linezolid
|
|
Nhóm 2: Bệnh nhân VPBV/VPTM không phải mức độ nặng, nhưng có nguy cơ nhiễm MRSA. |
Hai trong các kháng sinh sau (tránh dùng 2 beta-lactam): Piperacillin/tazobactam Cefepim Ceftazidim Imipenem/cilastatin Meropenem Doripenem Aztreonam Levofloxacin Ciprofloxacin Amikacin Gentamicin Tobramycin |
Kết hợp với 1 trong các kháng sinh sau Vancomycin Teicoplanin Linezolid
|
|
Nhóm 3: Bệnh nhân VPBV/VPTM không phải mức độ nặng và không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng. |
Một trong các kháng sinh sau: Piperacillin/tazobactam Cefepim Ceftazidim Imipenem/cilastatin Meropenem Doripenem Aztreonam Levofloxacin Ciprofloxacin |
|
|
Stt |
Tên kháng sinh |
ClCr (ml/phút) |
Liều dùng |
Cách dùng |
Liều nạp |
|
Penicillin phổ rộng |
|||||
|
1 |
Piperacillin/ tazobactam |
> 40 |
4,5 g mỗi 6 giờ |
Truyền TM chậm trong 3 giờ |
Không |
|
20 - 40 |
3,375 g mỗi 8 giờ |
||||
|
< 20 |
2,25 g mỗi 8 giờ |
||||
|
Cephalosporin |
|||||
|
2 |
Ceftazidim |
> 50 |
2g mỗi 8 -12 giờ |
Truyền TM chậm trong 3 giờ |
Không |
|
10 - 50 |
2g mỗi 12 - 24 giờ |
||||
|
< 10 |
2g mỗi 24 - 48 giờ |
||||
|
3 |
Cefepim |
>60 |
2g mỗi 8 giờ |
Truyền TM chậm trong 3 giờ |
Không |
|
30 – 60 |
2g mỗi 12 giờ |
||||
|
11 – 29 |
2g mỗi 24 giờ |
2g (một số tài liệu không dùng liều nạp) |
|||
|
< 11 |
1g mỗi 24 giờ |
||||
|
Carbapenem |
|||||
|
4 |
Imipenem |
> 50 |
500 mg mỗi 6 giờ |
Truyền TM chậm trong 3 giờ |
Không |
|
10 - 50 |
250 mg mỗi 8 giờ |
||||
|
< 10 |
250 mg mỗi 12 giờ |
||||
|
5 |
Meropenem |
> 50 |
1g mỗi 8 giờ |
Truyền TM chậm trong 3 giờ |
Không |
|
25 - 50 |
1 g mỗi 12 giờ |
||||
|
10 - 25 |
0,5 g mỗi 12 giờ |
||||
|
< 10 |
0,5 g mỗi 24 giờ |
||||
|
Aminoglycosid |
|||||
|
6 |
Amikacin |
> 80 |
15mg/kg/24 giờ |
Truyền TM chậm trong 1 giờ |
30mg/kg/ 24h |
|
60-80 |
12mg/kg/24 giờ |
||||
|
40-60 |
7,5 mg/kg/24 giờ |
||||
|
30-40 |
4mg/kg/24 giờ |
||||
|
20-30 |
7,5mg/kg/48 giờ |
||||
|
10-20 |
4mg/kg/48 giờ |
||||
|
0-10 |
3mg/kg/72 giờ |
||||
|
7 |
Gentamycin |
> 80 |
5,1 mg/kg mỗi 24 giờ |
Truyền TM trong 30 – 60 phút |
Chưa thống nhất được tài liệu |
|
60 – 80 |
4 mg/kg mỗi 24 giờ |
||||
|
40 – 60 |
3,5 mg/kg mỗi 24 giờ |
||||
|
30 – 40 |
2,5 mg/kg mỗi 24 giờ |
||||
|
20 - 30 |
4 mg/kg mỗi 48 giờ |
||||
|
10 – 20 |
3 mg/kg mỗi 48 giờ |
||||
|
0 – 10 và IHD |
2 mg/kg mỗi 72 giờ và sau mỗi lần lọc |
||||
|
Fluoroquinolon |
|||||
|
8 |
Levofloxacin |
>50 |
750mg mỗi 24 giờ hoặc 500mg mỗi 12 giờ |
|
Không |
|
20 – 50 |
500mg mỗi 12 giờ |
||||
|
10 – 19 |
500mg mỗi 48 giờ |
||||
|
Glycopeptid |
|||||
|
9 |
Teicoplanin |
> 50 |
6mg/kg/ 24 giờ |
Truyền TM trong 30 – 60 phút |
6mg/kg/12 giờ (3 liều đầu) |
|
10 |
Vancomycin |
Theo quy trình sử dụng vancomycin riêng tại Bệnh viện |
|||
|
Oxazolidinon |
|||||
|
11 |
Linezolid |
|
600mg mỗi 12 giờ |
Truyền TM 30 – 120 phút |
Không |
|
Polymycin |
|||||
|
12 |
Colistin |
Theo quy trình sử dụng colistin riêng tại Bệnh viện |
|||
Đối với các cơ sở điều trị có tỉ lệ nhiễm Acinetobacter baumannii đa kháng cao (tỉ lệ trên 10%), nếu viêm phổi bệnh viện mức độ nặng và bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sau 48 -72 giờ, có thể xem xét chỉ định dùng colistin. Để chọn liều colistin phù hợp phải dựa vào các dữ liệu cập nhật về nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn với colistin (tham khảo quy trình sử dụng colistin tại Bệnh viện)
Khi nghi ngờ viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus:
- Nếu viêm phổi bệnh viện không nặng hoặc tại cơ sở điều trị có tỉ lệ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin dưới 10 - 20%: không sử dụng nhóm glycopeptid (vancomycin hoặc teicoplanin) hoặc nhóm oxazolidinon (linezolid). Các thuốc đã chỉ định để điều trị vi khuẩn Gram âm như piperacillin-tazobactam, cefepim, levofloxacin, imipenem, hoặc meropenem cũng có hiệu quả trên Staphylococcus aureus nhạy methicillin.
- Nếu viêm phổi bệnh viện nặng hoặc bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin (cơ sở điều trị có tỉ lệ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin trên 10 - 20% hoặc cơ sở không có dữ liệu về vi sinh): cần chọn kháng sinh nhóm glycopeptid (vancomycin hoặc teicoplanin) hoặc nhóm oxazolidinon (linezolid). Khi dùng vancomycin nên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (nếu có điều kiện) để đảm bào hiệu quả của thuốc. Không dùng aminoglycosid hoặc colistin đơn độc trong điều trị viêm phổi bệnh viện.
II. Áp dụng khuyến cáo của ATS/IDSA 2016, Hội hô hấp Việt Nam và Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017 vào thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Việc áp dụng áp dụng khuyến cáo điều trị HAP/VAP của ATS/IDSA 2016 cũng như Hội hô hấp Việt Nam và Hội hồi sức cấp cứu chống độc Việt Nam vào thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 phụ thuộc chính vào kết quả phân lập vi sinh và tình hình đề kháng kháng sinh tại chính Bệnh viện. Theo báo cáo của khoa Vi sinh – Bệnh viện TWQĐ 108 quý IV năm 2020 cho thấy tỉ lệ phân lập dương tính khoảng 60% từ các bệnh phẩm đường hô hấp (đờm, nhày họng, dịch tỵ hầu, dịch phế quản). Vi khuẩn gây bệnh chủ yếu là Gram âm chiếm khoảng 70%, trong đó các vi khuẩn thường gặp nhất là A. baumannii, K. pneumonia, P. aeruginosa, E. coli. Tỉ lệ tụ cầu vàng được phân lập là khoảng 5% chi tiết thể hiện ở hình 3 [1].
Hình 3. Tỉ lệ phân lập các vi khuẩn ở bệnh phẩm đường hô hấp năm 2020
Đối với các căn nguyên gây bệnh Gram âm là căn nguyên chính trong VPBV/VPTM tại BV TWQĐ 108, độ nhạy cảm của các căn nguyên này với kháng sinh khuyến cáo được thể hiện trong Bảng 3.
Bảng 3. Đặc điểm vi sinh của một số căn nguyên gây bệnh quý IV năm 2020 tại Bệnh viện TWQĐ 108
|
Stt |
Tên kháng sinh |
A. baumannii (%) |
K. pneumoniae (%) |
P. aeruginosa (%) |
||||||
|
|
|
R |
S |
I |
R |
S |
I |
R |
S |
I |
|
1 |
Cefepime |
77,5 |
0 |
22,5 |
38,4 |
54,8 |
6,8 |
43,8 |
52,5 |
3,8 |
|
2 |
Ceftazidime |
76,5 |
2,5 |
21 |
41,7 |
57,3 |
1 |
46,9 |
49,4 |
3,7 |
|
3 |
Ciprofloxacin |
81,2 |
2,5 |
16,2 |
57,5 |
42,5 |
0 |
53,8 |
41,2 |
5 |
|
4 |
Gentamicin |
74,1 |
4,9 |
21 |
35,9 |
62,1 |
1,9 |
45,7 |
48,1 |
6,2 |
|
5 |
Imipenem |
75,3 |
0 |
24,7 |
31,1 |
65 |
3,9 |
48,1 |
51,9 |
0 |
|
6 |
Levofloxacin |
79 |
2,5 |
18,5 |
N |
N |
N |
61 |
35,1 |
3,9 |
|
7 |
Meropenem |
75,3 |
0 |
24,7 |
35 |
65 |
0 |
46,9 |
53,1 |
0 |
|
8 |
Piperacillin |
80 |
3,8 |
16,2 |
N |
N |
N |
34,2 |
50 |
15,8 |
|
9 |
Piperacillin/Tazobactam |
79 |
2,5 |
18,5 |
36,9 |
55,3 |
7,8 |
37 |
48,1 |
14,8 |
|
10 |
Colistin |
0 |
|
|
|
|
|
2,6 |
0 |
9,1 |
(N: Không có dữ liệu)
Gần 70% số chủng A. baumannii kháng với hầu hết các kháng sinh, đặc biệt tỷ lệ kháng với nhóm kháng sinh carbapenem như imipenem và meropenem 75.3%. Tỷ lệ A. baumannii kháng colistin quí IV là 0% trong khi đó tỷ lệ này ở Q3, Q2 và Q1 lần lượt là 2.3%, 4.3% và 1.4%.
Các chủng P. aeruginosa phân lập được có tỷ lệ kháng cao với hầu hết các kháng sinh thường dùng. Các kháng sinh chuyên điều trị trực khuẩn mủ xanh như cefepime kháng 43.8%, amikacin có tỷ lệ đề kháng là 40.7%. Kháng carbapenems như imipenem (48.1%), meropenem (46.9%). Có 2.6% chủng P.aeruginosa kháng với colistin trên invitro.
Các chủng K. pneumoniae phân lập được có tỷ lệ kháng cao với các kháng sinh thông thường như ciprofloxacin 57.5%, cephalosporin thế hệ 3 (cefotaxime 43.9%, ceftazidime 41.7% ), cephalosporin thế hệ 4 (cefepime 38.4%). K. pneumoniae kháng cao với các kháng sinh nhóm carbapenem với tỷ lệ kháng imipenem 31.1% và meropenem 35%; trong khi đó quý II/2020 hai tỷ lệ này lần lượt là 45.7% và 46.5% [1].
Bảng 4. Tỉ lệ nhạy, trung gian, kháng của tụ cầu vàng quý IV năm 2020 tại Bệnh viện TWQĐ 108
|
STT |
Kháng sinh |
R% |
I% |
S% |
|
|
Ciprofloxacin |
29,8 |
3,6 |
66,7 |
|
|
Clindamycin |
75 |
0 |
25 |
|
|
Erythromycin |
79,8 |
0 |
20,2 |
|
|
Gentamicin |
34,5 |
2,4 |
63,1 |
|
|
Levofloxacin |
29,8 |
4,8 |
65,5 |
|
|
Linezolid |
2,4 |
0 |
97,6 |
|
|
Moxifloxacin |
27,4 |
2,4 |
70,2 |
|
|
Nitrofurantoin |
0 |
2,4 |
97,6 |
|
|
Oxacillin |
64,3 |
0 |
35,7 |
|
|
Quinupristin/Dalfopristin |
0 |
0 |
100 |
|
|
Rifampin |
4,8 |
7,1 |
88,1 |
|
|
Vancomycin |
0 |
0 |
100 |
Tỉ lệ phân lập được tụ cầu vàng từ các mẫu bệnh phẩm hô hấp là 4-5% trong các quý năm 2020. Trong đó tỉ lệ kháng các kháng sinh như: ciprofloxacin là 29.8%, levofloxacin 29.8%, moxifloxacin 27.4%. Tỷ lệ đề kháng methicillin (MRSA) của tụ cầu vàng quý IV năm 2020 là 67.4% (Q3 63.0%, Q2 65.9 % , Q1 71.9%) [1].
Dữ liệu vi sinh của Bệnh viện cho thấy tỉ lệ phân lập được tụ cầu vàng được khoảng 4 – 5% trong đó tỉ lệ MRSA là 67.4% nên việc phân tầng nguy cơ của bệnh nhân VPBV/VPTM tại Bệnh viện chủ yếu là nhóm 1 và nhóm 3 (theo phân tầng nguy cơ tại hình 1 và hình 2). Do vậy, chỉ dùng các kháng sinh vancomycin, teicoplanin hay linezolid trong trường hợp phân lập được vi khuẩn là MRSA hoặc cân nhắc dùng trong điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh nhân nhóm 1. Tại Bệnh viện TWQĐ 108 các vi khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm đường hô hấp chủ yếu là vi khuẩn gram âm (thường gặp là A. baumannii, K. pneumonia, P. aeruginosa, E. coli) kháng nhiều loại kháng sinh nên theo chúng tôi cần kết hợp sử dụng phối hợp 02 kháng sinh đề điều trị kinh nghiệm ngay từ đầu. Có thể kết hợp giữa kháng sinh betalactam có phổ trên trực khuẩn mủ xanh như piperacillin/tazobactam hoặc cefepim hoặc ceftazidim hoặc một carbapenem với một kháng sinh aminoglycosid hoặc một fluoroquinolon. Cần đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân trong vòng 48 – 72 giờ, nếu không đáp ứng có thể cân nhắc đến việc thay đổi phác đồ kháng sinh như colistin hoặc có thể chỉ định colistin ngay từ đầu nếu gặp các bệnh nhân rất nặng nguy cơ tử vong cao. Thay đổi phác đồ kháng sinh phù hợp dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân, đồng thời căn cứ kết quả vi sinh và kháng sinh đồ của bệnh nhân để lựa chọn kháng sinh phù hợp.
ThS.DS. Nguyễn Duy Tám - Khoa Dược, BV TWQĐ 108
Hiệu đính: ThS.DS. Nguyễn Thị Thu Thủy - Đại học Dược Hà Nội
Tài liệu tham khảo
1. Hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (2021), Báo cáo sự đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn, nấm gây bệnh thường gặp tại Bệnh viện TWQĐ 108 quý IV– 2020.
2. Hội hồi sức chống độc Việt Nam, Hội hô hấp Việt Nam (2017), "Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy", pp. 12-13.
3. Dalhoff, K., et al. (2013), "Adult patients with nosocomial pneumonia: epidemiology, diagnosis, and treatment", Dtsch Arztebl Int. 110(38), pp. 634-40.
4. Kalil, A. C., et al. (2016), "Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society", Clin Infect Dis. 63(5), pp. e61-e111.
5. Unahalekhaka, A., et al. (2007), "Using a collaborative to reduce ventilator-associated pneumonia in Thailand", Jt Comm J Qual Patient Saf. 33(7), pp. 387-94.