Nhóm thuốc ức chế BTK thế hệ thứ 2 trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho/U lympho tế bào nhỏ (CLL)

1. Giới thiệu chung

Bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) là bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở các nước phát triển. Tỷ lệ mắc toàn cầu ngày càng tăng, trung bình cứ 1000 người có 91 người mắc CLL (2017)¹. Đây là bệnh lý mạn tính và thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi với nhiều bệnh kèm theo. Chính vì vậy bên cạnh hiệu quả điều trị của thuốc, tính dung nạp của thuốc trong thời gian điều trị lâu dài là hết sức quan trọng để bệnh nhân có chất lượng cuộc sống tốt hơn.

Thuốc ức chế Bruton Tyrosine Kinase (BTKi) ra đời từ 2014 đã thay đổi lịch sử điều trị bệnh CLL bằng cách cung cấp thêm một lựa chọn điều trị hiệu quả và dung nạp tốt hơn so với điều trị hóa trị ^2-4

Tuy nhiên các BTKi thế hệ đầu tiên (ibrutinib) vì tính gắn kết chọn lọc kém và có tác động ngoài mục tiêu nên vẫn còn tồn tại mối lo ngại về nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ về tim mạch (CV), bao gồm rung tâm nhĩ (AF), tăng huyết áp và suy tim.⁵

Acalabrutinib - BTKi thế hệ tiếp theo ra đời, được FDA phê duyệt từ năm 2019 và đã được Bộ Y Tế phê duyệt và lưu hành tại Việt Nam từ tháng 3/2023. Acalabrutinib có tính gắn kết mạnh và chọn lọc cao hơn, có tính dung nạp khác biệt với hiệu quả được chứng minh qua thời gian sống còn (PFS & OS), ngay cả trên những nhóm bệnh nhân có đột biến gen nguy cơ cao với thời gian theo dõi dài hơn so với các BTKi thế hệ tiếp theo khác.

2. Nghiên cứu đời thực (real word evidence) so sánh hiệu quả của acalabrutinib và ibrutinib

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện từ 1/2018 đến 2/2021 trên 2,509 bệnh nhân cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng acalabrutinib cho tỷ lệ ngưng thuốc thấp hơn 41% so với nhóm điều trị ibrutinib⁹

3. Các nghiên cứu chứng minh hiệu quả và tính dung nạp khác biệt của acalabrutinib trong điều trị CLL

3.1. Nghiên cứu ELEVATE - TN

Đây là nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, nhãn mở trên 535 bệnh nhân, so sánh hiệu quả của acalabrutinib ± obinutuzumab so với phác đồ hóa trị clorambucil + obinutuzumab (GClb) ở những bệnh nhân có CLL chưa được điều trị. Tại thời điểm theo dõi gần 5 năm:

So với phác đồ GClb:

• Phác đồ acalabrutinib đơn trị giúp giảm được 79% nguy cơ bệnh tiến triển/tử vong; tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 90% ⁶
• Hiệu quả càng tích cực hơn ở phác đồ phối hợp: acalabrutinib + obinutuzumab giúp giảm được 89% nguy cơ bệnh tiến triển và giảm 45% nguy cơ tử vong; tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 96% ⁶
• Trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (có các gen đột biến del(17p) +/-TP53), phác đồ acalabrutinib đơn trị cũng giúp giảm được 79% nguy cơ bệnh tiến triển/tử vong
• Hồ sơ an toàn acalabrutinib ± obinutuzumab hoàn toàn nhất quán với những dữ liệu đã biết trước đó ở phân tích tạm thời tại thời điểm theo dõi 28.3 tháng
• Acalabrutinib ± obinutuzumab cho thấy khả năng kiểm soát bệnh lâu hơn, tính dung nạp và linh hoạt trong điều trị đơn trị hoặc phối hợp ở những bệnh nhân CLL chưa được điều trị trước đó.

3.2. Nghiên cứu ELEVATE R/R

Nghiên cứu pha 3 nhãn mở, đa trung tâm, trên 533 bệnh nhân, chứng minh acalabrutinib không thua kém về hiệu quả điều trị so với ibrutinib trong CLL đã được điều trị trước đây. Ngoài ra acalabrutinib cho thấy tính dung nạp tốt hơn có ý nghĩa thống kê so với ibrutinib trên những tác dụng ngoại ý sau:

• Rung nhĩ ở mọi mức độ, tăng huyết áp mọi mức độ và độ 3 trở lên, tiêu chảy, chảy máu, đau khớp.⁷
• Acalabrutinib giảm 41% tỷ lệ rung/cuồng nhĩ so với ibrutinib, ít bệnh nhân phải ngưng thuốc do tác dụng ngoại ý hơn (14.7% vs 21.3%).⁷

3.3. Nghiên cứu ASCEND

Nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, trên 310 bệnh nhân CLL tái phát/kháng trị, so sánh với phác đồ bendamustin+ rituximab (BR) / idelalisib + rituximab (idR), tại thời gian theo dõi ~ 4 năm:

• Acalabrutinib giúp giảm 72% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong so với phác đồ IdR/BR⁸
• Trên phân nhóm bệnh nhân có đột biến gen nguy cơ cao (del 17p ± IGHV), acalabrutinib cải thiện 71% so với phác đồ IdR/BR⁸

4. Cập nhật chỉ định của các BTKi đang được phê duyệt tại Việt Nam

4.1. Chỉ định: cập nhật đến 12/10/2023

4.2. Liều dùng

Biên soạn: DS. Lê Minh Hồng - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Tài liệu tham khảo

1. Dong Y, Shi O, Zeng Q, et al. Leukemia incidence trends at the global, regional, and national level between 1990 and 2017. Exp Hematol Oncol. 2020;9(1):14.
2. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):43-56.
3. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443.
4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528.
5. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/6/18/5516/485792/International-consensus-statement-on-the
6. Sharman JP et al. Presented at: ASCO Annual Meeting, June 3-7, 2022. Abstract 7539.
7. Byrd J et al. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452
8. Jurczak W et al. Presented at: the ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2022; Abstract 7538
9. Lindsey E. Roeke et al. Real-world comparative effectiveness of acalabrutinib and ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia, Blood Adv (2023) 7 (16): 4291–4301
10. Thông tin kê toa Calquence
11. Thông tin kê toa Imbruvica