Hầu hết phụ nữ bị động kinh sẽ không có sự thay đổi nào về kiểu động kinh khi mang thai, nhưng một số phụ nữ lại bị cơn động kinh trở nên trầm trọng hơn so với lúc ban đầu. Bệnh nhân bị động kinh có thể tăng nguy cơ mắc các biến chứng trong quá trình mang thai, bao gồm tiền sản giật, sinh non, xuất huyết, thai chậm phát triển và thai chết lưu [2]. Các nghiên cứu cũng cho thấy nguy cơ tử vong ở bà mẹ bị động kinh tăng lên khi mang thai. Những rủi ro này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn và theo dõi sử dụng các thuốc chống động kinh(anti-seizure medication – ASM) trước, trong và sau thai kỳ [1]. Mục tiêu chung của việc điều trị là kiểm soát cơn động kinh tối ưu với mức phơi nhiễm tối thiểu của thai nhi với ASM trong tử cung nhằm giảm nguy cơ gây quái thai về mặt cấu trúc và phát triển thần kinh.
I. KHI CÓ KẾ HOẠCH MANG THAI
Tư vấn cho tất cả phụ nữ mắc động kinh trong độ tuổi sinh đẻ về khả năng mang thai trong tương lai là rất quan trọng vì khoảng một nửa số ca mang thai thường không có kế hoạch và có thể giảm thiểu nguy cơ biến chứng bằng các biện pháp can thiệp trước và ở thai kỳ sớm. Ngoài ra, nhiều phụ nữ bị bệnh động kinh có kiến thức còn hạn chế về các vấn đề liên quan đến việc chăm sóc khi mang thai và sinh đẻ. Do đó, các bác sĩ lâm sàng nên thảo luận về tầm quan trọng của việc lập kế hoạch mang thai cho những phụ nữ mắc bệnh động kinh có khả năng sinh con trong mỗi lần khám bệnh. Việc tư vấn bao gồm thông tin về biện pháp ngừa thai, khả năng thất bại điều trị của thuốc chống động kinh (ASM), hiệu quả thuốc tránh thai khi sử dụng cùng ASM, nguy cơ rủi ro của ASM đối với thai nhi, những thay đổi cần thiết để tối ưu hóa chế độ ASM và tầm quan trọng của bổ sung axit folic để ngăn ngừa dị tật ống thần kinh[1].
1. Tương tác giữa thuốc chống động kinh và thuốc tránh thai làm giảm hiệu quả tránh thai
- Một số ASM gây cảm ứng isoenzyme CYP450 ở gan, làm tăng tốc quá trình chuyển hóa tại gan, đồng thời làm thay đổi sự gắn kết protein của estrogen và progesterone ngoại sinh, dẫn đến làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai estrogen-progestin dùng đồng thời. Do đó, việc sử dụng ASM gây cảm ứng enzyme làm tăng nguy cơ mang thai ngoài ý muốn [1].
- Một nghiên cứu cắt ngang cho thấy 65% phụ nữ bị động kinh trong độ tuổi sinh sản không biết về sự giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống khi dùng cùng ASM [1].
- Một báo cáo đã chứng minh rằng carbamazepine làm giảm nồng độ steroid tránh thai, tăng chảy máu đột ngột và làm giảm nồng độ etonogestrel xuống dưới ngưỡng ức chế rụng trứng. Một nghiên cứu khác về topiramate cũng chứng minh rằng ngay cả ASM cảm ứng enzyme yếu này cũng có thể có tác động đáng kể đến nồng độ etonogestrel, làm giảm chúng xuống dưới ngưỡng ức chế rụng trứng ở 30% người dùng [1].
Bảng 1: Mức độ gây cảm ứng enzym chuyển hóa ở gan của các ASM [1]
|
Thuốc gây cảm ứng mạnh |
Thuốc gây cảm ứng yếu |
Thuốc không gây cảm ứng |
|
(Giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết tố) |
(Có khả năng làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết tố) |
(Không tương tác với thuốc tránh thai nội tiết tố) |
|
- Carbamazepine - Cenobamate - Oxcarbazepine - Perampanel - Phenobarbital - Phenytoin - Primidone |
- Clobazam - Eslicarbazepine - Felbamate - Lamotrigine - Rufinamide - Topiramate |
- Clonazepam - Ethosuximide - Gabapentin - Lacosamide - Levetiracetam - Pregabalin - Tiagabine - Valproate - Zonisamide - Vigabatrin |
2. Lựa chọn thuốc chống động kinh
- Đơn trị liệu bằng lamotrigine hoặc levetiracetam được ưu tiên là lựa chọn đầu tay vì chúng có dữ liệu nhất quán về việc ít gây nguy cơ gây quái thai ở cấu trúc và ít ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc nhiều yếu tố khi lựa chọn ASM để mang lại sự cân bằng giữa việc kiểm soát cơn động kinh của mẹ và tác dụng phụ tối thiểu đối với thai nhi. Những cân nhắc bao gồm: thất bại điều trị trước đó (nếu có), hội chứng động kinh và các loại cơn động kinh, mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh, tác dụng phụ và bệnh đi kèm.[1]
- Valproate nên tránh sử dụng, được xem là biện pháp cuối cùng khi các ASM khác không kiểm soát được cơn động kinh. Có nhiều dữ liệu xác minh valproate làm tăng đáng kể nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, hậu quả bất lợi về phát triển thần kinh và chứng tự kỷ, rối loạn tự kỷ. Nếu sử dụng valproate thì nên kê đơn ở liều thấp nhất có hiệu quả. Có thể dùng liều 500 đến 600 mg/ngày hoặc ít hơn. Một số bệnh nhân có thể được kiểm soát tốt với nồng độ thuốc trong huyết thanh dưới ngưỡng điều trị. [1]
ình 1: Nguy cơ gây dị tật thai nhi của các thuốc chống động kinh [1]
II. TRONG THAI KỲ
1. Thay đổi dược động học của thuốc chống động kinh
Những thay đổi sinh lý khi mang thai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Điều này có thể ảnh hưởng đến nồng độ ASM trong huyết tương khi mang thai. Mức giảm này thay đổi khác nhau giữa các bệnh nhân và loại ASM được sử dụng. Mức giảm nồng độ trong huyết thanh và các cơ chế dược động học có thể được mô tả trong Bảng 2. [3]
Bảng 2: Những thay đổi về nồng độ trong huyết thanh của ASM trong thai kỳ [3]
|
Thuốc chống động kinh |
Giảm nồng độ thuốc trong huyết tương |
Cơ chế thay đổi dược động học |
|---|---|---|
|
Phenobarbital |
Lên đến 55% |
Thay đổi gắn kết protein huyết tương |
|
Phenytoin |
60 - 70% |
Thay đổi gắn kết protein huyết tương |
|
Carbamazepine |
0 -12% |
Không được mô tả đầy đủ |
|
Oxcarbazepine monohydrate-derivative |
36 - 62% |
Tăng cường chuyển hóa ở gan Tăng thanh thải qua thận |
|
Sodium valproate |
Lên đến 23% |
Thay đổi gắn kết protein huyết tương |
|
Lamotrigine |
- Giảm 69% (77% dân số) |
Tăng cường hoạt động enzym Uridine glucuronyl transferase |
|
Gabapentin and pregabalin |
Thiếu dữ liệu |
Tăng thanh thải qua thận |
|
Topiramate |
Lên đến 30% |
Tăng thanh thải qua thận |
|
Levetiracetam |
40 - 60% |
Tăng thanh thải qua thận |
|
Zonisamide |
Lên đến 35% nhưng ít dữ liệu |
Giảm hấp thu qua đường tiêu hóa Tăng cường chuyển hóa ở gan Tăng thanh thải qua thận |
2. Theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh và hiệu chỉnh liều
Do những thay đổi về thể tích phân bố cũng như độ thanh thải ở thận và chuyển hóa ở gan của ASM trong quá trình mang thai, bệnh nhân động kinh nên được theo dõi nồng độ ASM trong máu định kỳ. Nồng độ thuốc tự do (không liên kết) đối với các ASM liên kết mạnh với protein (ví dụ phenytoin, phenobarbital, valproate, carbamazepine) đáng tin cậy hơn trong thai kỳ. Tần suất kiểm tra tối ưu chưa được biết rõ. Đề xuất nên kiểm tra nồng độ ASM vào các thời điểm sau và điều chỉnh liều lượng nếu cần để duy trì nồng độ mục tiêu trong máu của từng bệnh nhân:[1]
- Khi bắt đầu có thai và định kỳ mỗi 4 tuần trong suốt thai kỳ.
- Một lần vào lần khám sau sinh sáu tuần.
- Ngay lập tức nếu bệnh nhân báo cáo hoặc có biểu hiện tăng hoạt động co giật hoặc tăng mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh.
- Ngay lập tức nếu bệnh nhân bị chóng mặt, mờ mắt hoặc các triệu chứng thông thường khác liên quan đến độc tính của ASM.
Khi không xác định được nồng độ ASM trong máu, một báo cáo năm 2019 từ Liên đoàn Quốc tế Chống Động kinh (ILAE) lưu ý rằng việc tăng liều ASM sau ba tháng đầu thai kì đối với phụ nữ bị động kinh là hợp lý khi áp dụng các điều kiện sau [1]:
- Việc điều trị liên quan đến các ASM dễ bị thay đổi rõ rệt về độ thanh thải (lamotrigine, levetiracetam và oxcarbazepine) khi mang thai.
- Các cơn động kinh bao gồm các động kinh cục bộ lan tỏa hoặc động kinh toàn thể co cứng - giật cục bộ.
- Việc kiểm soát cơn động kinh nhạy cảm với những thay đổi về nồng độ ASM trước khi mang thai.
- Bệnh nhân bắt đầu mang thai được điều trị với liều ASM thấp nhất có hiệu quả.
Biên soạn: DS. Phạm Thị Linh, DS. Thái Thị Thanh Hải - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Hiệu đính: DS. Nguyễn Khánh Huyền - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Tài liệu tham khảo
1. Management of epilepsy during preconception, pregnancy, and the postpartum period
2. Risks associated with epilepsy during pregnancy and the postpartum period
3. Pharmacokinetic changes in pregnancy and effects on antiepileptic medicine plasma levels