Khuyến cáo về sử dụng Methotrexate trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau. Bệnh diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề do đó cần được điều trị tích cực sớm để làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn phế và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh. Một trong những thuốc kinh điển điều trị VKDT đó là Methotrexat thuộc nhóm DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs) với ưu điểm giá thành rẻ và hiệu quả cao, giúp làm chậm quá trình tiến triển của bệnh và giảm viêm trong điều trị VKDT.

1. Vài nét tổng quan về thuốc Methotrexat

Methotrexate thường được sử dụng để điều trị VKDT và một số dạng viêm khớp và bệnh tự miễn khác. Thuốc được sử dụng lần đầu tiên để điều trị VKDT và bệnh vẩy nến vào năm 1951, sau khi được phát triển vào cuối những năm 1940 như một tác nhân hóa trị cho bệnh ung thư [1]. Tuy nhiên, thuốc ít được chú ý trong liệu pháp điều trị bệnh thấp khớp cho đến khi loạt ca bệnh mô tả việc sử dụng RΑ được công bố vào đầu những năm 1980.

Cơ chế tác dụng: Methotrexat là chất kháng acid folic, do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh, thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic - chất cần thiết trong tổng hợp purin và acid thymidylic - dẫn tới ức chế sinh tổng hợp và sửa chữa DNA.  Methotrexat liều thấp có tác dụng ức chế miễn dịch, một phần có thể do ức chế sự nhân lên của bạch cầu, tác dụng chống viêm, ức chế hoạt hóa tế bào lympho T, ức chế tổng hợp cytokine và phân tử liên kết tế bào, ức chế gắn interleukin IL-1B vào receptor [4].

Dược động học

Hấp thu: hấp thu qua đường uống của Methotrexat phụ thuộc nhiều vào liều sử dụng. Thuốc được hấp thu tốt khi dùng liều thấp (dưới 30 mg/m). Sinh khả dụng của liều từ 100 mg/m trở lên rất thấp đối với mọi chế độ liều. Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương.

Phân bố: Methotrexat phân bố vào mô và dịch ngoại bào với thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng đạt 0,4 - 0,8 lít/kg. Thuốc phân bố vào nhiều mô của cơ thể, nhiều nhất vào thận, bàng quang, lá lách, gan và da. Thuốc có thể đi qua nhau thai, sữa mẹ. Khoảng 50% Methotrexat gắn với albumin trong huyết tương.

Chuyển hóa: Methotrexat được chuyển hóa thành polyglutamat ở gan và trong tế bào.

Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, một phần nhỏ được thải trừ vào phân qua dịch mật. Thuốc được thải trừ khỏi huyết tương qua quá trình đào thải 2 pha với nửa đời thải trừ cuối cùng khoảng từ 3 - 10 giờ sau khi dùng liều dưới 30 mg/m và lên đến 8 - 15 giờ khi dùng liều cao.

2. Methotrexat trong khuyến cáo điều trị viêm khớp dạng thấp

Hướng dẫn của Viện thấp khớp học Hoa Kỳ năm 2021 đã phát triển các khuyến nghị cho các tình huống lâm sàng thường gặp. Cả khuyến cáo mạnh và khuyến cáo có điều kiện đều yêu cầu đạt được mức độ đồng ý 70% của hội đồng bỏ phiếu. Trong bài này, các khuyến nghị mạnh là những khuyến nghị mà hội đồng tự tin rằng các tác dụng mong muốn vượt trội hơn nguy cơ.

2.1. Khuyến cáo cho bệnh nhân VKDT mức độ từ trung bình đến nặng, khởi trị với (DMARDs):

- Khởi trị với Methotrexate được khuyến cáo mạnh hơn là hydroxychloroquine hoặc sulfasalazine: Khuyến cáo này ủng hộ mạnh mẽ sử dụng Methotrexate vì còn ít bằng chứng về hiệu quả của hydroxychloroquine và sulfasalazine và mối lo ngại về khả năng dung nạp lâu dài của sulfasalazine [1].

- Khởi trị với Methotrexate được khuyến cáo hơn leflunomide (khuyến cáo có điều kiện): Do có ít bằng chứng về hiệu quả tương đương, và Methotrexate có tính linh hoạt về liều lượng cao hơn và chi phí thấp hơn [1].

- Khởi trị Methotrexate khuyến cáo mạnh hơn DMARD sinh học đơn trị liệu: Có bằng chứng rất thấp cho thấy sự vượt trội của liệu pháp đơn độc tocilizumab so với liệu pháp đơn độc Methotrexate và bằng chứng mức độ trung bình cho thấy hiệu quả lớn hơn của liệu pháp đơn độc ức chế JAK so với liệu pháp đơn độc Methotrexate. Tuy nhiên, liệu pháp đơn độc Methotrexate được ưu tiên vì hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh của nó như một DMARD hàng đầu và chi phí thấp. Hơn nữa, tocilizumab và chất ức chế JAK không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để sử dụng ở bệnh nhân chưa từng dùng DMARD kinh điển [1].

- Khởi trị đơn độc Methotrexate được khuyến cáo hơn liệu pháp kết hợp kép hoặc ba DMARD cổ điển (khuyến cáo có điều kiện): Khuyến cáo ủng hộ liệu pháp đơn độc Methotrexate vì chi phí thấp hơn, và có bằng chứng chất lượng trung bình cho thấy cải thiện hoạt động bệnh lớn hơn liên quan đến kết hợp DMARD cổ điển. Khuyến cáo là có điều kiện vì một số bệnh nhân có thể chọn liệu pháp kết hợp DMARD cổ điển để tăng khả năng đạt được đáp ứng tốt hơn mặc dù gánh nặng bổ sung của việc dùng nhiều loại thuốc [1].

- Khởi trị đơn độc Methotrexate được khuyến cáo hơn Methotrexate cộng với chất ức chế TNF (khuyến cáo có điều kiện): Mặc dù có bằng chứng rất thấp ủng hộ sự cải thiện hoạt động bệnh lớn hơn với Methotrexate cộng với chất ức chế TNF, liệu pháp đơn độc Methotrexate được ưa thích hơn sự kết hợp vì nhiều bệnh nhân sẽ đạt được mục tiêu của họ với liệu pháp đơn độc Methotrexate và vì những rủi ro độc tính và chi phí cao hơn liên quan đến chất ức chế TNF. Khuyến cáo là có điều kiện vì một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có yếu tố tiên lượng xấu, có thể ưu tiên khởi phát tác dụng nhanh hơn và khả năng cải thiện lớn hơn liên quan đến liệu pháp kết hợp so với rủi ro và chi phí bổ sung liên quan đến việc sử dụng ban đầu Methotrexate kết hợp với chất ức chế TNF [1].

- Liệu pháp đơn độc Methotrexate được khuyến cáo mạnh hơn Methotrexate cộng với DMARD sinh học khác không phải chất ức chế TNF: Có bằng chứng rất thấp ủng hộ sự vượt trội của Methotrexate cộng với bDMARD hoặc tsDMARD không phải chất ức chế TNF so với liệu pháp đơn độc Methotrexate ở bệnh nhân chưa từng dùng DMARD; do đó, liệu pháp đơn độc Methotrexate được ưa thích mạnh mẽ hơn do thiếu lợi ích đã được chứng minh và rủi ro và chi phí bổ sung liên quan đến việc bổ sung bDMARD hoặc tsDMARD không phải chất ức chế TNF trong quần thể bệnh nhân này [1].

2.2. Khuyến cáo cho bệnh nhân VKDT mức độ nhẹ, khởi trị với (DMARDs)

- Hydroxychloroquine được khuyến cáo hơn là sử dụng các DMARD kinh điển khác (khuyến cáo có điều kiện).

- Sulfasalazine được khuyến cáo có điều kiện so với Methotrexate.

- Methotrexate được khuyến cáo có điều kiện so với leflunomide.

Hydroxychloroquine được khuyến nghị có điều kiện so với các DMARDs kinh điển khác vì được dung nạp tốt hơn ở bệnh nhân VKDT. Sulfasalazine được khuyến nghị hơn Methotrexate vì ít gây suy giảm miễn dịch hơn, và hội đồng nhận thấy rằng nhiều bệnh nhân có VKDT mức độ nhẹ sẽ muốn tránh các tác dụng phụ liên quan đến Methotrexate. Các khuyến nghị là có điều kiện vì Methotrexate có thể là liệu pháp khởi đầu được ưu tiên ở những bệnh nhân có yếu tố tiên lượng kém. Methotrexate được khuyến nghị hơn leflunomide vì tính linh hoạt liều lượng lớn hơn và chi phí thấp hơn [1].

- Khuyến nghị cho bệnh nhân đã được điều trị bằng DMARD kinh điển (trừ Methotrexate), ở bệnh nhân VKDT mức độ trung bình đến nặng: Các khuyến nghị tương tự như đối với bệnh nhân chưa từng dùng DMARD ngoại trừ đối với nhóm dân số này. Sức mạnh của khuyến nghị sau đây là có điều kiện đối với tất cả các bDMARD và tsDMARD [1].

- Liệu pháp đơn độc bằng Methotrexate được khuyến cáo hơn so với kết hợp Methotrexate với DMARDs sinh học (khuyến cáo có điều kiện). Khuyến nghị này là có điều kiện vì hội đồng bỏ phiếu cho rằng một số bệnh nhân đã có hoạt động bệnh dai dẳng mặc dù sử dụng ≥1 DMARD kinh điển sẽ thích hợp điều trị kết hợp để có đáp ứng nhanh hơn.[1]

2.3. Khuyến nghị về liều và đường dùng Methotrexate:

- Methotrexate uống được khuyến cáo hơn Methotrexate tiêm dưới da đối với bệnh nhân khởi trị Methotrexate (khuyến cáo có điều kiện): mặc dù có bằng chứng ở mức trung bình cho thấy hiệu quả vượt trội của tiêm dưới da, vẫn ưu tiên dùng đường uống, do dễ dùng và sinh khả dụng tương tự ở liều khởi đầu.[1]

- Khởi đầu/tăng liều Methotrexate lên liều hàng tuần ít nhất 15 mg trong 4 đến 6 tuần được khuyến nghị có điều kiện hơn so với khởi đầu/tăng liều hàng tuần ít hơn 15 mg: Khuyến nghị này là có điều kiện vì có rất ít nghiên cứu so sánh các chiến lược liều lượng khác nhau và sự biến đổi rộng rãi trong việc bác sĩ và bệnh nhân cân nhắc giữa hiệu quả tăng lên và rủi ro độc tính liên quan đến liều khởi đầu cao hơn. Khuyến nghị này chỉ đề cập đến việc kê đơn Methotrexate ban đầu và không nhằm hạn chế việc tăng liều hơn nữa, điều thường mang lại hiệu quả bổ sung. [1]

- Chia liều Methotrexate uống trong 24 giờ hoặc tiêm dưới da hàng tuần, và/hoặc tăng liều axit folic/folinic, được khuyến nghị hơn so với chuyển sang DMARD thay thế khác đối với bệnh nhân không dung nạp Methotrexate đường uống hàng tuần (khuyến nghị có điều kiện): Mặc dù mức độ chắc chắn rất thấp của bằng chứng hỗ trợ các chiến lược này để giảm nhẹ tác dụng phụ liên quan đến Methotrexate, chia liều, chuyển sang đường dùng tiêm dưới da và tăng liều axit folic/folinic là các chiến lược ban đầu được ưu tiên hơn so với chuyển sang DMARD khác vì hiệu quả, an toàn lâu dài và chi phí thấp liên quan đến Methotrexate. Khuyến nghị này là có điều kiện vì sở thích của bệnh nhân đóng một vai trò quan trọng trong quyết định tiếp tục sử dụng Methotrexate hay chuyển sang DMARD khác.[1]

- Chuyển sang Methotrexate tiêm dưới da được khuyến nghị hơn so với việc bổ sung/chuyển sang DMARD thay thế đối với bệnh nhân đang dùng hoặc đã từng dùng Methotrexate mà không đạt được mục tiêu (khuyến nghị có điều kiện): Khuyến nghị này phù hợp với nguyên tắc tổng thể của hội đồng bỏ phiếu là tối đa hóa việc sử dụng Methotrexate trước khi chuyển đổi hoặc bổ sung DMARD. Tuy nhiên, không có dữ liệu so sánh kết quả ở những bệnh nhân dùng Methotrexate tiêm dưới da với chiến lược điều trị khác bao gồm các DMARD khác. Khuyến nghị này là có điều kiện vì mức độ đáp ứng trước đó với Methotrexate đóng một vai trò quan trọng trong quyết định này.[1]

Bảng 1: Tóm tắt khuyến cáo sử dụng Methotrexat trong diều trị VKDT theo ACR 2021

Chú thích: PICO = đối tượng nghiên cứu, can thiệp, so sánh và kết quả

3. Quản lí tác dụng phụ thường gặp của Methotrexat

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Methotrexat ở liều thấp dùng để điều trị VKDT hiếm khi đe dọa đến tính mạng, trái với liều cao dùng để điều trị bệnh ác tính. Tuy nhiên, chúng có thể là nguyên nhân dẫn đến việc ngừng thuốc sớm hoặc thay đổi liều lượng của Methotrexat. Các tác dụng phụ thường gặp ở liều thấp được trình bày trong bảng sau [2]:

Bảng 2: Các tác dụng phụ thường gặp của Methotrexat liều thấp

Biên soạn: DS. Nguyễn Thị Mai Duyên - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Tài liệu tham khảo

1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. (2021), “American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis”, Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(7):924-939.

2. Joel M Kremer (last updated: May 21, 2024), “Major adverse effects of low-dose Methotrexate”, UpToDate.

3. Joel M Kremer (last updated: May 23, 2024), “Hepatotoxicity associated with chronic low-dose Methotrexate for nonmalignant disease”.

4. Dược thư quốc gia Việt Nam 2022.