Giảm tiểu cầu do thuốc mặc dù hiếm gặp trên lâm sàng nhưng có thể gây nguy cơ bệnh tật và tử vong nghiêm trọng. Với tỉ lệ mắc bệnh thấp, có rất ít báo cáo ca, chuỗi ca hay các nghiên cứu hồi cứu về biến cố này, đồng thời giảm tiểu cầu do thuốc thường chỉ được phát hiện khi các chế phẩm được sử dụng rộng rãi trên thị trường [4]. Việc xác định thuốc gây ra giảm tiểu cầu là một thách thức lớn, vì hầu hết bệnh nhân nội trú được sử dụng nhiều loại thuốc và có nhiều bệnh mắc kèm cũng có thể gây ra giảm tiểu cầu [2].
Giảm tiểu cầu thường được định nghĩa là khi số lượng tiểu cầu dưới 150 G/L hoặc giảm 50% số lượng tiểu cầu so với ngưỡng. Một số báo cáo giảm tiểu cầu do thuốc sử dụng mức dưới 100 G/L vì dưới mức này sẽ tăng đáng kể nguy cơ chảy máu [4].
1. Cơ chế [2]
Cơ chế của giảm tiểu cầu do thuốc rất đa dạng
1.1 Giảm tiểu cầu do thuốc không qua miễn dịch:
Cơ chế của giảm tiểu cầu do thuốc không qua trung gian miễn dịch là do tác dụng gây độc tế bào trực tiếp của các phân tử thuốc lên tế bào tạo máu tủy xương và/hoặc tiểu cầu, dẫn đến rối loạn chức năng tạo tiểu cầu trong tủy xương cũng như là tăng phá hủy tiểu cầu trong tuần hoàn.
Cụ thể như các thuốc điều trị ung thư thường gây ra giảm tiểu cầu, vì nhiều hoạt chất là chất độc trực tiếp với tế bào gốc tạo máu. Bên cạnh đó, kháng sinh linezolid cũng có tác dụng phụ gây giảm tiểu cầu liên quan đến ức chế tủy xương.
Bảng 1. Một số hoạt chất nghi ngờ gây giảm tiểu cầu không qua miễn dịch
|
Nghi ngờ giảm tạo tiểu cầu |
Nghi ngờ thúc đẩy hoặc gây ra chết theo chu trình của tiểu cầu |
|---|---|
|
Hóa trị liệu điều trị ung thư |
Tamoxifen |
|
Linezolid |
Cisplatin |
|
Lợi tiểu thiazid |
Doxorubicin |
|
|
Methotrexat |
|
|
Aspirin |
|
Vancomycin |
1.2 Giảm tiểu cầu do thuốc qua miễn dịch (DITP)
Giảm tiểu cầu trong DITP là do sự gia tăng phá hủy tiểu cầu (hiếm khi phá hủy tế bào tạo máu tủy xương) do các kháng thể phụ thuộc vào thuốc phản ứng với tiểu cầu. Trong hầu hết các trường hợp, các kháng thể phụ thuộc vào thuốc kháng tiểu cầu liên kết không cộng hóa trị với các kháng nguyên đặc hiệu trên tiểu cầu thông qua vùng Fab.
Một số cơ chế có thể đưa ra bao gồm:
- Kháng thể phụ thuộc thuốc (DDAbs) - loại quinin
Các DDAbs sớm nhất được biết đến có cơ chế gắn chặt vào tiểu cầu chỉ khi có mặt thuốc nhạy cảm và thường nhắm đích glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) hoặc glycoprotein Ib/IX (GPIb/IX) trên tiểu cầu. Đã có nghiên cứu gần đây cho thấy quinin liên kết trực tiếp với vùng giới hạn xác định (CDR) của kháng thể khiến chúng có tính đặc hiệu và tăng gắn với vị trí integrin trên tiểu cầu.
- DDAbs phụ thuộc Hapten
Các hapten là các phân tử trọng lượng thấp (<5000Da, ví dụ: penicillin) khi liên kết cộng hóa trị với một protein mang lớn hớn, phần lớn là GPIIb/IIIa của tiểu cầu làm sẽ lộ ra vị trí đặc hiệu với kháng thể.
- DDAbs – thuốc kháng kết tập tiểu cầu loại fiban
Kháng thể phát hiện ra phản ứng miễn dịch khi có sự thay đổi cấu trúc liên quan đến GPIIb/IIIa khi thuốc gắn với integrin trên tiểu cầu.
- DDAbs – thuốc gắn đặc hiệu GPIIIa
Thường được phát hiện sau khi sử dụng thuốc có thành phần từ động vật, như abciximab, một kháng thể đơn dòng chimeric (lai DNA chuột – người), đoạn Fab đặc hiệu cho GPIIIa, được sử dụng chủ yếu với vai trò chống kết tập tiểu cầu. Kháng thể đặc hiệu với thuốc nhận ra trình tự CDR3 của chuột là nguyên nhân của loại DITP này.
- Cơ chế tự miễn
Các kháng thể được tạo ra sau khi tiếp xúc với thuốc nhưng không phụ thuốc vào sự có mặt của liên kết thuốc với tiểu cầu.
- Các phức hợp miễn dịch
Một số dạng DDAbs tạo phức hợp miễn dịch với các kháng nguyên của chúng. Những phức hợp này có thể kích hoạt tiểu cầu qua các thụ thể Fcγ.
Bảng 2. Một số hoạt chất gây giảm tiểu cầu do thuốc qua miễn dịch
|
Loại miễn dịch |
Thuốc |
|
Loại quinin |
Quinin, kháng sinh sulfonamid, NSAIDs |
|
Phụ thuộc Hapten |
Kháng sinh penicillin Một số kháng sinh cephalosporin |
|
Thuốc kháng kết tập tiểu cầu loại fiban |
Tirofiban, eptifibatide |
|
Thuốc gắn đặc hiệu GPIIIa |
Abciximab |
|
Cơ chế tự miễn |
Muối vàng, procainamid |
|
Các phức hợp miễn dịch |
Heparin, protamin |
- Giảm tiểu cầu do heparin (HIT)
- Không do miễn dịch (HIT loại 1)
Xảy ra ở 10% - 30% bệnh nhân điều trị heparin. Cơ chế có thể do liên kết trực tiếp của heparin với tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu mức độ nhẹ. Thường xảy ra trong vài ngày đầu tiên (sớm hơn ngày thứ 5) khi điều trị heparin và thường nhẹ mà không có hậu quả lâm sàng nghiêm trọng. Số lượng tiểu cầu thường duy trì 80.000 – 100.000/µL và tự phục hồi về ngưỡng trong vài ngày mà không cần dừng heparin. Bệnh nhân không bị chảy máu hoặc biến chứng huyết khối và không cần điều trị giảm tiểu cầu.
- Do miễn dịch (HIT loại 2)
Gặp ở số lượng nhỏ bệnh nhân <5% điều trị heparin. Là rối loạn prothrombotic (fibrinogen hay nồng độ các chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 tăng cao trong máu) sau khi tiếp xúc với heparin không phân đoạn (UFH) hoặc heparin trọng lượng phân tử nhỏ (LMWH). Sau khi tiêm, heparin phản ứng với yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) để sản xuất phức hợp sinh miễn dịch đặc hiệu cho PF4 trong phức hợp với heparin hoặc các đại phân tử polyanion. HIT loại 2 thường xảy ra ngày 5 đến ngày 10 khi điều trị heparin có hoặc không có biến cố thuyên tắc huyết khối. Nguy cơ HIT loại 2 sau khi dùng một liều dự phòng của LMWH thấp hơn 10 lần so với UFH. Một nghiên cứu gần đây cho thấy sự giảm đáng kể số ca HIT sau khi tránh sử dụng UFH và thay bằng LMWH.
2. Chẩn đoán
2.1 Tác nhân gây bệnh
Xác định tác nhân gây bệnh:
- Loại trừ các căn nguyên tiềm ẩn khác: Đánh giá bệnh mắc kèm (dấu hiệu và triệu chứng khác ngoài chảy máu), tiền sử sử dụng thuốc của bệnh nhân và sự phơi nhiễm thuốc
Bảng 3. Các yếu tố cần xem xét trong chẩn đoán phân biệt giảm tiểu cầu do thuốc
|
Bệnh liên quan đến cơ quan tạo máu |
Các nguyên nhân khác |
|
Bệnh bạch cầu lymphoid cấp tính Bệnh bạch cầu cấp tính không phải lympho Thiếu máu Thiếu máu bất sản Bệnh bạch cầu mạn tính Bệnh bạch huyết Ung thư di căn Hội chứng thần kinh đệm Bệnh xơ hóa tủy |
Đông máu nội mạch lan tỏa Giảm tiểu cầu vô căn Bệnh gan Van cơ học Giảm tiểu cầu giả Sepsis Phì đại lách Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối Viêm mạch |
Phương pháp duy nhất xác định có mối liên quan giữa thuốc và giảm tiểu cầu là tiểu cầu trở về ngưỡng bình thường khi ngưng sử dụng thuốc nghi ngờ và trong quá trình tái sử dụng thuốc nghi ngờ có ghi nhận giảm tiểu cầu tái diễn. Tuy nhiên, tái sử dụng tác nhân nghi ngờ hiếm khi được thực hiện trừ khi không có sẵn phác đồ thay thế, do vậy phần lớn các báo cáo chỉ đưa ra nghi ngờ có mối liên quan mà không xác nhận chắc chắn mối quan hệ nhân quả [4].
Một số thuốc nghi ngờ gây giảm tiểu cầu [4]
Bảng 4. Một số thuốc không điều trị ung thư có liên quan đến giảm tiểu cầu
|
Thuốc |
Tỉ lệ báo cáo |
Thuốc |
Tỉ lệ báo cáo |
|
Abciximab |
1 - 4,2% |
Minoxidil |
NK |
|
Acetaminophen |
NK |
Nalidixic Acid |
NK |
|
Allopurinol |
0,6% |
Nandrolon |
NK |
|
Aspirin |
NK |
Naproxen |
< 1% |
|
Atorvastatin |
< 0,1% |
Nitrofurantoin |
NK |
|
Carbamazepin |
NK |
Novobiocin |
1% |
|
Chloroquin |
NK |
Octreotid |
NK |
|
Cimetidin |
NK |
Olanzapin |
NK |
|
Clarithromycin |
NK |
Penicillamin |
5% |
|
Diazepam |
NK |
Penicillin |
NK |
|
Diclofenac |
1 - 3% |
Phenytoin |
< 0,1% |
|
Digoxin |
NK |
Piroxicam |
NK |
|
Diltiazem |
NK |
Procainamid |
0,50% |
|
Eptifibatid |
4,6% |
Quinidin |
NK |
|
Ethambutol |
NK |
Quinin |
NK |
|
Famotidin |
NK |
Ranitidin |
NK |
|
Fluconazol |
NK |
Sirolimus |
13 - 30% |
|
Furosemid |
NK |
Sodium aurothiomalat |
NK |
|
Heparin |
1 - 30% |
Sodium aurothiosulfat |
NK |
|
Hydrochlorothiazid |
NK |
Sulfamethoxazol |
NK |
|
Ibuprofen |
< 1% |
Sulfasalazin |
1% |
|
Indomethacin |
NK |
Sulindac |
< 1% |
|
Ketoprofen |
< 1% |
Tamoxifen |
< 1 - 2% |
|
Levodopa |
< 1% |
Tetracyclin |
NK |
|
Linezolid |
0,7 - 3% |
Tigabin |
NK |
|
LMWH |
1 - 3% |
Tranylcypramin |
NK |
|
Methicillin |
NK |
Valproic acid |
9% (nhẹ), 2% (nặng) |
|
Methyldopa |
NK |
Vancomycin |
NK |
NK: Không rõ, giảm tiểu cầu nhẹ: 101.000 – 150.000/µL, giảm tiểu cầu nặng: ≤ 100.000/ µL
Bảng 5. Một số thuốc điều trị ung thư liên quan đến giảm tiểu cầu
|
Tỉ lệ < 1% |
Tỉ lệ 1 – 10% |
Tỉ lệ > 10% |
Tỉ lệ > 10% |
|
Asparaginase |
Gemcitabin (~10%) |
Arsenic trioxid (19%) |
Gemtuzumab ozogamicin (99%) |
|
Bleomycin |
Ifosfamid (~10%) |
Busulfan |
Hydroxyureaa |
|
Streptozocin |
Interferon-a2b (5–15%) |
Capecitabine (23%) |
Idarubicin |
|
Vincristin |
Raltitrexed (5–6%) |
Carboplatin (37–80%) |
Imatinib |
|
|
Rituximab |
Carmustine |
Interferon-a2a (22-70%) |
|
|
Trimetrexate |
Chlorambucil |
Irinotecana |
|
|
Vinorelbine (5%) |
Cisplatin |
Lomustine |
|
|
|
Cladribine (12%) |
Mechlorethamin |
|
|
|
Cyclophosphamida |
Melphalan |
|
|
|
Cytarabin |
Mercaptopurin |
|
|
|
Dacarbazin |
Methotrexat |
|
|
|
Dactinomycin |
Mitoxantron |
|
|
|
Daunorubicin |
Oxaliplatin (30%) |
|
|
|
Docetaxel |
Pactitaxel |
|
|
|
Doxorubicin |
Pentostatin (50%) |
|
|
|
Doxorubicin (liposomal) |
Strontium - 89 |
|
|
|
Epirubicin (5-49%) |
Temozolamid (19%) |
|
|
|
Estramustin |
Teniposid (65-80%) |
|
|
|
Etoposid (41%) |
Thiotepa |
|
|
|
Floxuridin |
Topotecana |
|
|
|
Fludarabin |
Vinblastin |
|
|
|
Fluorouracil |
Vindesin (14-26%) |
a: Suy tủy cần chú ý đến giảm số lượng bạch cầu và hồng cầu hơn là số lượng tiểu cầu
2.2 Thời điểm xảy ra biến cố
DIPT thường gặp có sự giảm số lượng tiểu cầu trong vòng 2 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc. Một loạt 12 bệnh nhân giảm tiểu cầu liên quan đến piperacillin khoảng thời gian trung bình là 6,5 ngày từ lần tiếp xúc đầu. Một báo cáo khác mô tả trên 13 bệnh nhân tiếp xúc với abciximab có giảm tiểu cầu sau sử dụng từ 3 – 6 ngày. Nếu bệnh nhân mẫn cảm với thuốc trước đó, thời gian khởi phát giảm tiểu cầu sẽ nhanh hơn. Hiếm có báo cáo về giảm tiểu cầu do vancomycin hoặc piperacillin trong ngày đầu tiếp xúc nhưng trừ việc bệnh nhân đã mẫn cảm với thuốc trước đó [3]. Trong khi đó, có 0,1% đến 2,0% bệnh nhân có thể bị giảm tiểu cầu nghiêm trọng trong vòng vài giờ kể từ lần đầu tiên tiếp xúc với abciximab, tirofiban hoặc eptifibatide, và có tới 12% bệnh nhân có thể bị giảm tiểu cầu nặng sau lần thứ hai tiếp xúc với abciximab [5].
2.3 Tiếp cận chẩn đoán
- DIPT
Hình 1. Nghi ngờ giảm tiểu cầu do thuốc qua trung gian miễn dịch
- HIT
Hình 2. Nghi ngờ giảm tiểu cầu do heparin (HIT)
3. Xử trí giảm tiểu cầu do thuốc
3.1 Giảm tiểu cầu do thuốc qua trung gian miễn dịch
- Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ và thay thế thuốc
Nếu dùng cùng nhiều loại thuốc, nên ngừng tất cả các thuốc dùng trong 2 tuần (đặc biệt là kháng sinh) và thay thế nếu cần thiết. Số lượng tiểu cầu thường hồi phục sau 4-5 thời gian bán hủy (t1/2) của thuốc hoặc chất chuyển hóa có tác dụng của thuốc [2].
Nếu nghi ngờ một loại thuốc có khả năng giảm tiểu cầu cao còn các thuốc dùng kèm khác thì không, có thể chỉ cần ngừng sử dụng thuốc đó [3].
- Truyền tiểu cầu
Nhìn chung, truyền tiểu cầu không có hiệu quả nếu thuốc hay chất chuyển hóa có tác dụng của thuốc vẫn còn có mặt trong huyết tương [2].
Đối với chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng và/hoặc giảm tiểu cầu < 10.000/µL nên truyền tiểu cầu ngay lập tức. Ngưỡng tiểu cầu để quyết định truyền tiểu cầu có thể cao hơn ở một số trường hợp nhất định (ví dụ: sốt, nhiễm trùng, thuốc chống huyết khối, …) [3].
- Glucocorticoid và globulin miễn dịch đường tĩnh mạch (IVIG)
Có thể sử dụng glucocorticoid và/hoặc IVIG vì giảm tiểu cầu do thuốc ban đầu có thể không phân biệt được giảm tiểu cầu nguyên phát.
Đối với chảy máu không nghiêm trọng (chấm xuất huyết/ban xuất huyết) thường dùng glucocorticoid và với chảy máu nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng thường sử dụng IVIG [3].
Theo thông tư 30/2018/TT-BYT, immune globulin được thanh toán điều trị giảm tiểu cầu trong trường hợp “xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn không đáp ứng với corticoid” [1]
3.2 HIT
Với bệnh nhân HIT loại 2, ngừng heparin và có thể cân nhắc thay thế các thuốc chống đông khác dựa trên sự ổn định lâm sàng, chức năng gan và thận của bệnh nhân. Các thuốc chống đông có thế thay thế trình bày ở bảng 4. Warfarin không nên dùng là lựa chọn thay thế ban đầu ở bệnh nhân HIT, chỉ sử dụng khi bệnh nhân đã ổn định bằng thuốc chống đông thay thế dưới đây và số lượng tiểu cầu tăng ít nhất đến 150.000/µL [6]
Bảng 6. Các thuốc chống đông thay thế cho heparin
|
Thuốc chống đông |
Cơ chế |
Đường dùng |
Cơ quan thanh thải |
Thời gian bản thải |
Quản lý |
|
Fondaparinux |
Ức chế gián tiếp FXa |
Tiêm dưới da |
Thận |
17 – 24h |
Fondaparinux-Anti-Xa |
|
Dabigatran |
Ức chế trực tiếp thrombin |
Uống |
Thận (~85%) |
12 – 14h |
_ |
|
Rivaroxaban |
Ức chế trực tiếp FXa |
Uống |
Thận (~33%) |
5 – 9h |
_ |
|
Apixaban |
Ức chế trực tiếp FXa |
Uống |
Thận (~25%) |
8 – 15h |
_ |
|
Endoxaban |
Ức chế trực tiếp FXa |
Uống |
Thận (~50%) |
10 – 14h |
_ |
FXa: Hoạt hóa yếu tố chống đông X
Biên soạn: DS. Tống Thanh Huyền - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Tài liệu tham khảo
[1] Thông tư 30/2018/TT-BYT
[2] Bakchoul T, Marini I. Drug-associated thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):576-583.
[3] Donald M Arnold, MD, MScAdam Cuker, MD, MSSection. Drug-induced immune thrombocytopenia. Uptodate. Last updated: Oct 15, 2021.
[4] Drug induced desease (2005). Thrombocytopenia. American Society of Health-System Pharmacists. p.649-660
[5] George JN, Aster RH. Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:153-8.
[6] Mark Crowther, MD, MScSection. Management of heparin-induced thrombocytopenia. Uptodate. Last updated: Aug 03, 2021.