1. Giới thiệu
Cytomegalovirus (CMV) là một trong những bệnh nhiễm trùng cơ hội phổ biến nhất ảnh hưởng đến kết quả của ca ghép tạng đặc.
Phạm vi bệnh lý lâm sàng do СМV ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch bao gồm cả những bệnh nhân ghép tạng rất rộng và bao gồm các hội chứng sốt, viêm gan, viêm phổi, viêm võng mạc, viêm não, viêm thực quản và viêm đại tràng. Vì các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh СМV thường chồng chéo với các quá trình nhiễm trùng khác nên chẩn đoán được thực hiện bằng cách tích hợp tiền sử lâm sàng, biểu hiện lâm sàng và dữ liệu xét nghiệm. Vì СМV tạo ra tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn suốt đời, nên việc phân biệt bệnh hoạt động với tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn và tái hoạt không triệu chứng là một thách thức trong chẩn đoán.
CMV là một nguyên nhân hàng đầu gây ra tử vong sau ghép các tạng đặc. Bài viết được lược dịch từ khuyến cáo từ Cộng đồng thực hành bệnh truyền nhiễm thuộc hội ghép tạng Hoa Kỳ (American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice).
2. Các khái niệm
Để phân biệt rõ các khái niệm thuận tiện trong thực hành lâm sàng cần làm rõ các khái niệm nhiễm trùng và bệnh CМV không phải là những thuật ngữ đồng nghĩa; không phải tất cả bệnh nhân bị nhiễm trùng đều phát triển bệnh lý lâm sàng rõ ràng [1].
● Nhiễm trùng CMV đề cập đến việc phân lập hoặc phát hiện virus (kháng nguyên) hoặc axit nucleic của virus trong bất kỳ mẫu dịch cơ thể hoặc mô nào bất kể triệu chứng hay dấu hiệu.
● Bệnh СМV đề cập đến bằng chứng nhiễm CMV với các triệu chứng hoặc dấu hiệu có thể quy cho; Bệnh СMV có thể biểu hiện dưới dạng hội chứng do virus (ví dụ: sốt, khó chịu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng lympho bào không điển hình, giảm tiểu cầu) hoặc dưới dạng bệnh xâm lấn mô.
Các khái niệm về các loại nhiễm CMV được mô tả tại Bảng 1.
Bảng 1. Các đồng thuận xác định về nhiễm và bệnh CMV
|
Xác định |
Chắc chắn |
Có thể |
|
Hội chứng CMV |
Không được xác định |
Phát hiện CMV trong máu bằng cách nuôi cấy, PCR, xét nghiệm kháng nguyên cộng với ít nhất 02 trong các yếu tố sau:
|
|
CMV đường tiêu hóa |
Xuất hiện những triệu chứng ở đường tiêu hóa trên và/hoặc dưới cùng với tổn thương niêm mạc đại thể và ghi nhận CMV tại mô bằng các xét nghiệm mô bệnh học, phân lập virus, nuôi cấy nhanh, hóa mô miễn dịch hoặc kỹ thuật lại hóa DNA. |
Xuất hện các triệu chứng ở đường tiêu hóa trên và/hoặc dưới và ghi nhận CMV trong mô Không ghi nhận tổn thương niêm mạc đại thể. CMV ghi nhận trong máu . Xác định CMV bằng PCR hoặc test kháng nguyên không đủ để chẩn đoán nhiễm CMV tiêu hóa. |
|
CMV viêm phổi |
Có triệu chứng và/hoặc dấu hiệu viêm phổi như thâm nhiễm mới trên hình ảnh, giảm oxy máu, tăng nhịp thở, và/hoặc khó thở kết hợp với ghi nhận CMV ghi nhận tại mô phổi bằng bởi các xét nghiệm. |
Có triệu chứng lâm sàng và/hoặc của viêm phổi như các hình ảnh thâm nhiễm, giảm oxy máu, tăng nhịp thở và/hoặc khó thở kết hợp với việc phát hiện CMV bởi các xét nghiệm ở dịch rửa phế quản. |
|
CMV gan |
Xét nghiệm bất thường chức năng gan cộng với ghi nhận CMV tại mô gan bởi các xét nghiệm quy chuẩn. |
Không xác định |
|
CMV võng mạc |
Các dấu hiệu bệnh phải được đánh giá bởi bác sĩ nhãn khoa hoặc xét nghiệm PCR dịch thủy tinh thể. |
Không xác định |
|
CMV màng não |
Có các dấu hiệu thần kinh trung ương cùng với phát hiện CMV tại mô não bởi các xét nghiệm quy chuẩn. |
Có các dấu hiệu thần kinh trung ương cùng với phát hiện CMV dịch não tủy bởi các xét nghiệm quy chuẩn. |
|
Nhiễm CMV kháng trị |
Tăng tải lượng > 1log10 CMV trong tuần đầu hoặc sau 2 tuần sau ít nhất 2 tuần điều trị thuốc kháng virus phù hợp |
Tải lượng virus tương đương hoặc cao hơn đỉnh tải lượng trong tuần đầu nhưng <1 log10 sau ít nhất 2 tuần điều trị thuốc kháng virus phù hợp. |
|
Bệnh CMV kháng trị |
Các dấu hiệu và triệu trứng của bệnh trầm trọng hơn hoặc tiến triển tình trạng chết tạng ghép sau ít nhất 2 tuần sử dụng thuốc kháng virus phù hợp |
Không có dấu hiệu cải thiện triệu chứng vầ dấu hiệu lâm sàng sau ít nhất 2 tuần điều trị thuốc kháng virus phù hợp. |
|
CVM đề kháng |
Xuất hiện gen kháng thuốc của virus từ đó làm giảm nhạy cảm của virus với thuốc kháng virus. |
Không xác định |
3. Chẩn đoán
Các phương pháp xác định CMV sau ghép tạng bao gồm: Phương pháp sinh học phân tử (PCR), xét nghiệm kháng nguyên, mô bệnh học, nuôi cấy và phương pháp miễn dịch.
Trong đó phương pháp PCR là phương pháp thường được lựa chọn nhất do có khả năng chẩn đoán nhanh giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra các lựa chọn sớm.
4. Các chiến lược dự phòng CMV
Có 02 chiến lược lớn để ngăn ngừa bệnh CMV sau ghép tạng đặc đó là:
+ Dự phòng bằng thuốc kháng thuốc virus: đối với bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm CMV sau ghép
+ Điều trị phủ đầu: sử dụng thuốc kháng virus để điều trị đối với bệnh nhân được xác định đã nhiễm CMV nhưng chưa có triệu chứng.
Lựa chọn thuốc kháng virus và các lưu ý về tác dụng của các thuốc kháng virus được mô tả tại Bảng 2.
Bảng 2. Chế độ liều của các thuốc kháng virus trong dự phòng và điều trị CMV
|
Thuốc |
Điều trịa |
Dự phòng |
Lưu ý |
|
Valganciclovir |
PO 900mgb 2 lần/ngày |
900mgb PO 1 lần/ngày |
Độc tính gây giảm bạch cầu |
|
Ganciclovir |
IV 5mg/kg IV q12h |
IV 5mg/kg IV q24h |
Độc tính gây giảm bạch cầu |
|
Valacyclovir |
Không khuyến cáo |
PO 2g q6h |
Chỉ sử dụng cho BN ghép thận. Không khuyến cáo cho BN ghép gan, tim, tụy, phổi, ruột và các mô đặc khác. Thuốc có thể có độc tính trên thần kinh Có thể sử dụng cho các trường hợp BN nhiễm CMV kháng trị |
|
Foscanet |
IV 60mg/kg q8h hoặc 90mg/kg q12h |
Không khuyến cáo |
Là thuốc Second-line. Độc tính trên thần kinh cao Có thể sử dụng cho các TH nhiễm CMV kháng trị |
|
Cidofovir |
5mg/kg 2 lần/tuần sau đó mỗi 2 tuần/lần |
Không khuyến cáo |
Là thuốc Third-line Độc tính trên thần kinh cao Có thể sử dụng cho các TH nhiễm CMV kháng trị |
Lưu ý: Một số trung tâm sử dụng IV immunoglobulin để bổ trợ cho phác đồ dự phòng nhiễm CMV đặc biệt trong ghép tim, phổi và ruột mặc dù hiệu quả cách tiếp cận này còn đang tranh cãi. Chế độ liều của thuốc cần hiệu chỉnh theo chức năng thận
- : Điều trị bao gồm cả điều trị phủ đầu và điều trị với các bệnh nhận CMV có xét nghiệm PCR dương tính và không có triệu chứng. Foscanet, valacyclovir, PO ganciclovir, và cidofovir không khuyến cáo cho liệu pháp điều trị phủ đầu.
- : Bệnh nhi: Liều Valganciclovir (mg) = 7 x BSA x CrCl.
Các ưu nhược điểm của 02 chiến này được thể hiện tại Bảng 3.
Bảng 3. Đặc điểm các chiến lược dự phòng CMV ở bệnh nhân sau ghép
|
Đặc điểm |
Dự phòng |
Điều trị phủ đầu |
|
Hiệu quả lâm sàng |
Có |
Có |
|
Áp dụng |
Dễ dàng |
Khó khăn hơn. Không có ngưỡng tải lượng virus tham chiếu chuẩn. |
|
Nhiễm CMV muộn |
Thường xuyên đặc biệt đối với người nhận có CMV D+/R- |
Ít gặp |
|
Giá thành |
Giá thành đắt do thuốc |
Giá thành đắt do xét nghiệm |
|
Độc tính |
Cao (ức chế tủy xương) |
Ít độc tính hơn do điều trị ngắn ngày hơn |
|
Đề kháng |
Có |
Có |
Các nhà lâm sàng cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của 02 chiến lược này để lựa chọn biện pháp ngăn ngừa nhiễm CMV phù hợp trên bện nhân.
5. Các khuyến cáo lựa chọn chiến lược dự phòng CMV
Dựa vào các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, loại tạng ghép, điều kiện sẵn có của các trung tâm ghép tạng và các thuốc khả dụng để lựa chọn chiến lược phù hợp. Các chiến lược được tóm tắt trong bảng 4.
Bảng 4. Khuyến cáo ngăn ngừa CMV ở bệnh nhân ghép tạng
|
|
Nguy cơ |
Khuyến cáo |
Bằng chứng |
|
Thận |
D+/R- |
Dự phòng: Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir, hoặc valacyclovir Thời gian: 6 tháng |
IA |
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IA |
||
|
R+ |
Dự phòng: Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir, hoặc valacyclovir. Thời gian: 3 tháng |
IA |
|
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IA |
||
|
Tụy thận/thận |
D+/R- |
Dự phòng (ưu tiên): Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir, hoặc valacyclovir Thời gian: 3 - 6 tháng |
3 tháng IA 6 tháng IB |
|
Điều trị phủ đầu (thay thế): Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IB |
||
|
R+ |
Dự phòng: Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir. Thời gian: 3 tháng |
IB |
|
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IB |
||
|
Gan |
D+/R- |
Dự phòng: Valganciclovir, IV ganciclovir, hoặc valacyclovir Thời gian: 3 - 6 tháng |
3 tháng IA 6 tháng IB |
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IB |
||
|
R+ |
Dự phòng: Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir. Thời gian: 3 tháng |
IA |
|
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IA |
||
|
Tim |
D+/R- |
Dự phòng (ưu tiên): Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir, hoặc valacyclovir. Một số trung tâm bổ sung immunoglobulin để bổ trợ. Thời gian: 3 - 6 tháng |
3 tháng IA 6 tháng IB IVIg IIIC |
|
Điều trị phủ đầu (thay thế): Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IIIC |
||
|
R+ |
Dự phòng: Valganciclovir (ưu tiên), IV ganciclovir. Một số trung tâm bổ sung immunoglobulin để bổ trợ. Thời gian: 3 tháng |
IB IVIg IIIC |
|
|
Điều trị phủ đầu: Kiểm tra hàng tuần trong 12 tuần tải lượng CMV sau ghép, nếu CMV đạt ngưỡng (+), khởi trị bằng valganciclovir 900mg PO BID (ưu tiên), IV ganciclovir 5mg/kg q12h đến khi có kết quả (-). |
IB |
||
|
Phổi/ Tim-phổi |
D+/R- |
Dự phòng: Valganciclovir, IV ganciclovir Thời gian: ít nhất 6 – 12 tháng Một số cơ sở dự phòng >12 tháng Một số cơ sở bổ sung Immunoglobin |
12 tháng IA 6 tháng IC >12 tháng IIIC |
|
R+ |
Dự phòng: Valganciclovir hoặc IV ganciclovir. Thời gian: 6 - 12 tháng |
IVIg IIIC IB |
|
|
Ruột |
D+/R-, R+ |
Dự phòng: Valganciclovir, IV ganciclovir Thời gian: 3 tháng đối với CVM R+, 6 tháng đối với D+/R- |
IC |
|
Ghép mô phức tạp |
D+/R-, R+ |
Dự phòng: Valganciclovir, IV ganciclovir Thời gian: 3 tháng đối với CVM R+, 6 tháng đối với D+/R- |
IC |
Lưu ý:
- Thời gian bất đầu dự phòng là 10 ngày sau ghép (IA), điều trị phủ đầu không khuyến cáo cho ghép phổi và khối tim phổi (IC). Điều trị phủ đầu cũng không ưu tiên trong ghép ruột và ghép các mô phức tạp (Ghép chi, ghép mặt…)
- CMV D-/R- không cần dự phòng CMV, tuy nhiên nếu dương tính HSV virus ở huyết thanh thì người nhận nên được dự phòng HSV sớm sau ghép thạng (IA).
6. Điều trị bệnh CMV
Thuốc kháng virus hàng đầu để điều trị bệnh CMV là IV ganciclovir và PO valganciclovir. Do các tác dụng độc tính trên thần kinh foscanet và cidofovir là thuốc hàng hai. Leterforvir được sử dụng như một thuốc off-label trong một số trường hợp bệnh nhân. Các thuốc điều trị xem tại Bảng 2.
Nồng độ PO valganciclovir trong máu được đánh giá là tương đương với IV ganciclovir, tuy nhiên đối với các bệnh nhân nặng IV ganciclovir được ưu tiên hơn, PO valganciclovir được chỉ định cho các bệnh nhân có mức độ nhẹ và trung bình. Thời gian điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng là 21 ngày, tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn phát hiện tải lượng virus lớn sau 21 ngày điều trị, chính vì vậy thời gian điều trị có thể kéo dài hơn tùy thuốc vào mỗi cá thể.
Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân CMV nên được tiếp tục cho đến khi các điều kiện sau cùng được thỏa mãn (IA):
+ Các triệu chứng lâm sàng cải thiện
+ Tải lượng virus dưới ngưỡng (âm tính)
+ Đã điều trị ít nhất 2 tuần thuốc kháng virus
Xét nghiệm tải lượng virus nên được thực hiện hàng tuần để đánh giá đáp ứng của phác đồ (IA). Xét nghiệm huyết học và creatinin huyết thanh hàng tuần để đánh giá độc tính của thuốc (IA).
Liều hiệu chỉnh của một số thuốc sẵn có tại Việt Nam theo mức lọc cầu thận được thể hiện tại Bảng 5.
Bảng 5. Liều thuốc kháng virus điều trị hoặc dự phòng CMV [3]
|
Thuốc |
Mức lọc cầu thận (ml/phút) |
Liều dẫn nhập |
Liều duy trì |
|
Valganciclovir (PO) |
≥ 60 |
900mg q12h |
900mg q24h |
|
40<CrCl<60 |
450mg q12h |
450mg q24h |
|
|
25<CrCl<40 |
450mg q24h |
450mg q48h |
|
|
10<CrCl<25 |
450mg q48h |
450mg 2 lần/tuần |
|
|
<10 |
Không khuyến cáo từ NSX. Có thể sử dụng 200mg (dạng hỗn dịch) 3 lần/tuần hoặc 450mg 3 lần/tuần |
Không khuyến cáo từ NSX. Có thể sử dụng 200mg (dạng hỗn dịch) 3 lần/tuần hoặc 450mg 3 lần/tuần |
|
|
IHD |
Không khuyến cáo từ NSX. Có thể sử dụng như chế độ liều như MLCT <10 ml/phút. Sử dụng thuốc sau lọc |
||
|
CRRT |
Không khuyến cáo, thay bằng ganciclovir. |
||
|
Ganciclovir (IV) |
≥ 70 |
5mg/kg q12h |
5mg/kg q24h |
|
50<CrCl<70 |
2,5mg/kg q12h |
2,5mg/kg q24h |
|
|
25<CrCl<50 |
2,5mg/kg q24h |
1,25mg/kg q24h |
|
|
10<CrCl<25 |
1,25mg/kg q24h |
0,625mg/kg q24h |
|
|
<10 |
1,25mg/kg 3 lần/tuần |
0,625mg/kg 3 lần/tuần |
|
|
IHD |
1,25mg/kg 3 lần/tuần. Sử dụng sau lọc |
0,625mg/kg 3 lần/tuần sử dụng sau lọc |
|
|
CRRT |
2,5mg/kg q12h |
1,25mg/kg q24h |
|
|
Valacyclovir IV sử dụng chế độ liều cao (Chỉ sử dụng cho dự phòng) |
≥ 50 |
2g q12h |
|
|
30<CrCl<50 |
1g q12h |
||
|
10<CrCl<30 |
500mg q12h |
||
|
<10 |
500mg q24h |
||
|
IHD |
500mg q24h sau lọc |
||
|
CRRT |
500mg q12h – 24h |
||
Foscanet và cidofovir hiện chưa có sẵn tại Việt Nam.
Biên soạn: ThS.DS. Nguyễn Duy Tám - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Tài liệu tham khảo
- Uptodate, 2024 “Approach to the diagnosis of cytomegalovirus infection”
- C. Martín-Gandul et al., 2013, “Determination, validation and standardization of a CMV DNA cut-off value in plasma for preemptive treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients at lower risk for CMV infection”, Journal of Clinical Virology.
- Uptodate, 2024, valganciclovir and ganciclovir drug information.