Ghép thận là lựa chọn điều trị ưu tiên cho phần lớn bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối giúp cải thiện chức năng thận sau ghép và tăng cường chất lượng cuộc sống của người bệnh. Ngày nay với những tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật, quy trình bảo quản nội tạng; sự phát triển các thuốc ức chế miễn dịch mới cộng với sự tuân thủ điểu trị của bệnh nhân sau ghép, đã khiến cho tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau ghép được cải thiện đáng kể [8]. Kỹ thuật ghép thận đã trở thành kỹ thuật thường quy tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tại đây, bệnh nhân ghép tạng được điều trị bằng các phác đồ phối hợp nhiều thuốc ức chế miễn dịch khác nhau để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu. Nguyên tắc căn bản trong điều trị ở bệnh nhân sau ghép thận là sự kết hợp các thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) nhằm ngăn chặn nguy cơ thải ghép và bảo tồn tạng ghép. Nguy cơ thải ghép cấp thay đổi theo các phác đồ ƯCMD [2] do đó việc lựa chọn phác đồ ức chế miễn dịch phù hợp với từng đối tượng bệnh nhận là rất quan trọng. Xét theo diễn biến điều trị, việc sử dụng các thuốc ƯCMD có thể chia thành các phác đồ điều trị ƯCMD ban đầu kết hợp với điều trị dẫn nhập và phác đồ điều trị ƯCMD duy trì.
1. Điều trị ức chế miễn dịch ban đầu
Điều trị ức chế miễn dịch ban đầu được thực hiện ở gần như tất cả các trường hợp ghép thận nhằm ngăn chặn thải ghép cấp tính và ghép thất bại [1], [6]. Điều trị được bắt đầu trước hoặc tại thời điểm cấy ghép, và có thể có hoặc không được sử dụng cùng với các thuốc trong điều trị dẫn nhập. Nguy cơ thải ghép cấp tính và tỷ lệ ghép thất bại cao nhất trong ba tháng đầu tiên sau ghép nên cần đảm bảo tác dụng ức chế miễn dịch ở mức cao nhất trong giai đoạn này. Theo thời gian nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần, do đó có thể giảm dần liều các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì nhằm giảm thiểu độc tính cũng như các tác dụng bất lợi [4], [6].
Phác đồ ức chế miễn dịch ban đầu chuẩn hiện nay có hiệu quả, khả năng được dung nạp tốt được dùng cho hầu hết các bệnh nhân bao gồm: thuốc ức chế calcineurin (cyclosporin, tacrolimus) phối hợp với chất chống chuyển hóa mycophenolate (mycophenolat mofetil (MMF), natri mycophenolat bao tan trong ruột (EC-MPS)), corticoid (prednisolon hoặc methylprednisolon), có hoặc không có điều trị dẫn nhập [4], [6].
Tại Việt Nam, theo hướng dẫn của Hiệp hội ghép tạng Việt Nam năm 2017 khuyến cáo CNI được sử dụng đầu tay nên là tacrolimus, nên bắt đầu sử dụng tacrolimus trước hoặc vào thời điểm ghép, thay vì trì hoãn đến khi tạng ghép bắt đầu có chức năng. Bên cạnh đó, mycophenolate được đề xuất sử dụng như là thuốc ức chế tăng sinh đầu tay.
2. Điều trị dẫn nhập
Điều trị dẫn nhập (induction therapy) là một liệu pháp sử dụng các tác nhân sinh học: chất làm suy giảm tế bào lympho hoặc chất đối kháng thụ thể interleukin (IL2-RA). Điều trị dẫn nhập có thể bắt đầu trước hoặc tại thời điểm cấy ghép hoặc ngay sau khi cấy ghép [4], [9]. Mục đích điều trị dẫn nhập là làm suy yếu hoặc điều chỉnh đáp ứng của tế bào lympho T ở thời điểm kháng nguyên trình diện với cơ thể dẫn đến làm tăng hiệu quả của việc dùng thuốc ức chế miễn dịch do làm giảm thải ghép cấp, hoặc cho phép giảm liều các thành phần khác trong phác đồ như chất ức chế calcineurin (CNI) hoặc corticosteroid [5].
Điều trị dẫn nhập thường được khuyến cáo mạnh mẽ bởi các hướng dẫn điều trị (HDĐT), với mức độ bằng chứng cao trong giai đoạn khởi đầu điều trị ƯCMD [4, [9]. Tại Việt Nam, theo hướng dẫn của Hiệp hội ghép tạng Việt Nam năm 2017 cũng khuyến cáo sử dụng điều trị dẫn nhập bằng một tác nhân sinh học trong phác đồ ức chế miễn dịch ban đầu cho bệnh nhân ghép thận đồng thời khuyến cáo sử dụng kháng thụ thể IL-2 (IL2-RA) làm tác nhân đầu tay trong điều trị dẫn nhập khởi đầu [1].
3. Điều trị ức chế miễn dịch duy trì
Điều trị ức chế miễn dịch duy trì sau khi sử dụng thuốc ƯCMD liều cao ở giai đoạn mới ghép (nguy cơ thải ghép cấp ở mức cao nhất) thường dùng chiến lược giảm liều khi nguy cơ thải ghép cấp đã giảm. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để đánh giá chiến lược điều trị này. Theo hướng dẫn của Hiệp hội ghép tạng Việt Nam nam 2017 khuyến cáo sử dụng liều duy trì theo kế hoạch ở mức thấp nhất từ thời điểm sau ghép 2-4 tháng, nếu trước đó không có thải ghép cấp. Và phác đồ ƯCMD duy trì dài hạn vẫn tiếp tục dùng CNI, MMF và prednisolone. Nếu đã sử dụng prednisone kéo dài hơn 1 tuần sau ghép thì đề xuất tiếp tục dùng prednisone chứ không cắt bỏ [1].
4. Điều trị thải ghép cấp
Thải ghép cấp là hậu quả đáp ứng miễn dịch của người nhận thận gây phá hủy thận ghép. Thải ghép cấp bao gồm thải ghép cấp tế bào (qua lympho bào) hoặc thải ghép cấp dịch thể (qua kháng thể lưu hành) hoặc cả hai [1], [4].
Phương thức điều trị chủ yếu cho thải ghép cấp qua trung gian tế bào bao gồm: đầu tiên là điều trị corticosteroid, thứ hai nếu không đáp ứng với corticosteroid hoặc thải ghép cấp tái phát thì sử dụng kháng thể kháng tế bào T giúp kéo dài đời sống thận ghép. Để phòng ngừa thải ghép, cần tăng số lượng thuốc ƯCMD sau thải ghép cấp như TAC, MMF [3]. Điều trị thường dùng solumedrol 250-500mg truyền tĩnh mạch mỗi ngày trong 3 ngày [1], [4]. Kháng thể kháng tế bào T (OKT3, ATG) cũng được sử dụng trong trường hợp này.
Trong điều trị thải ghép cấp qua trung gian kháng thể một số biện pháp có thể có hiệu quả như thay huyết tương, immunoglobulin tĩnh mạch, kháng thể kháng-CD20 và kháng thể kháng tế bào T [1].
5. Một số tác nhân sinh học trong điều trị dẫn nhập
- Kháng thể kháng bạch cầu đa dòng
Đại điện là thuốc antithymocyte globulin (ATG). Thuốc liên kết với nhiều thụ thể của tế bào lympho, khởi phát quá trình ly giải tế bào qua trung gian bổ thể nên còn được gọi là tác nhân sinh học triệt tiêu tế bào T.
Theo hướng dẫn Hội đồng cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận (KDIGO) năm 2009, đề xuất sử dụng các tác nhân sinh học triệt tiêu tế bào T là các chất ức chế miễn dịch mạnh cho các đối tượng gặp nguy cơ thải ghép cấp tính cao như: có một hoặc nhiều cặp HLA không phù hợp, người nhận trẻ tuổi, người hiến tặng lớn tuổi, người có tiền mẫn cảm cao PRA >0%, có mặt kháng thể kháng HLA đặc hiệu với người hiến (DSA), có trì hoãn chức năng thận ghép (DGF), không tương thích nhóm máu ABO, thời gian thiếu máu lạnh lớn hơn 24h [1], [4], [5]. Liều ATG thông thường ở những bệnh nhân này là 1 đến 2 mg/kg tiêm tĩnh mạch (IV) kết hợp với methylprednisolon IV 7mg/kg trong ngày phẫu thuật và liều 2 mg/kg trong vòng hai ngày sau ghép [5].
Phần lớn các tác dụng không mong muốn của ATG là do sự không đặc hiệu trên tế bào lympho T gây ra, bao gồm ức chế tủy xương, gây giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm virus) và ung thư sau phẫu thuật. Do đó cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong và sau khi điều trị với ATG [5].
- Kháng thể kháng thụ thể interleukin -2
Đại diện là basiliximab và daclizumab. Theo khuyến cáo của KDIGO 2009 và Hiệp hội ghép tạng Việt Nam năm 2017 (VSOT), việc sử dụng kháng thể kháng thụ thể IL-2 để chống thải ghép là hiệu quả và an toàn, giúp giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép cấp [1], [4].
Với basiliximab, mức liều chuẩn đối với người trưởng thành là 40mg tiêm tĩnh mạch, chia làm 2 liều 20mg. Liều đầu tiên vào khoảng 2 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật. Liều thứ hai vào ngày thứ 4 sau ghép [5]. Nên dừng liều thứ hai nếu có biểu hiện quá mẫn nặng hoặc gặp các biến chứng sau ghép như ghép thất bại.
Có tương đối ít các tác dụng không mong muốn của basiliximab được báo cáo. Tuy nhiên khi dùng chung với các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch thường làm tăng tính nhạy cảm với nguy cơ nhiễm trùng…[5].
- Kháng thể kháng bạch cầu đơn dòng (OKT-3)
Đại diện là alemtuzumab. Thuốc liên kết với thụ thể CD52 trên bề mặt lympho B, T và các tế bào bạch cầu khác, khởi phát quá trình ly giải phụ thuộc kháng thể. Alemtuzumab không được sử dụng thường xuyên trong điều trị dẫn nhập ở hầu hết bệnh nhân đang điều trị thận cấy ghép do lợi ích của nó trong việc giảm thải ghép cấp tính có thể giảm theo thời gian [5]. Alemtuzumab được tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất 30 mg tại thời điểm cấy ghép.
6. Một số thuốc chính trong phác đồ ức chế miễn dịch
- Chất ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI)
Hai đại điện điển hình nhóm thuốc này là tacrolimus (TAC) và cyclosporin (CSA). Tuy nhiên, tacrolimus được dùng phổ biến hơn bởi tacrolimus có hiệu quả hơn trong việc giảm số đợt thải ghép cấp tính và mức độ nặng của đợt thải ghép khi so sánh với cyclosporin [8].
Liều khởi đầu tacrolimus dạng viên nang truyền thống là từ 0,1 đến 0,2 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ [8].
Các chất ức chế calcineurin có thể gây ra phản ứng nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh thận do thải ghép cấp tính hoặc mạn tính, tăng huyết áp và nhiễm độc thần kinh. Cyclosporine gây tăng cholesterol máu, phì đại lợi, táo bón, chứng rậm lông, mụn trứng cá. Tacrolimus có khả năng gây đái tháo đường, run, nhức đầu, rụng tóc, tiêu chảy, buồn nôn, nôn và giảm kali máu.
- Các tác nhân kháng chuyển hóa (antimetabolic agents)
Các tác nhân kháng chuyển hóa bao gồm azathioprin (AZA) và mycophenolat mofetil (MMF) hoặc mycophenolat natri. Trong đó, mycophenolat được ưa chuộng hơn so với azathioprin do khả năng ngăn ngừa thải ghép cấp tính và ít tác dụng phụ hơn [6].
Liều dùng của MMF là 2g/ngày cho mycophenolat mofetil, chia 2 lần/ngày nên được bắt đầu trong vòng 72h đầu sau ghép thận. Liều MMF khi kết hợp với cyclosporin/tacrolimus là 1g x 2 lần/ngày hoặc natri mycophenolat bao tan trong ruột (EC-MPS) 720 mg x 2 lần/ngày [1].
Mycophenolat không gây độc cho thận. Tuy nhiên, thuốc gây ức chế tủy xương và có thể gây ra các tác dụng không mong muốn về đường tiêu hóa, nhất là tiêu chảy [8].
- Corticosteroid
Corticosteroid là thành phần chính của hầu hết các phác đồ ức chế miễn dịch. Corticosteroid sử dụng phổ biến nhất là methylprednisolon và prednison.
Theo Uptodate, khi sử dụng corticoid trong phác đồ kết hợp với CNI và một tác nhân kháng chuyển hóa, liều methylprednisolon là 7 mg/kg (tối đa 500 mg) tiêm tĩnh mạch trong phòng mổ. Sau đó bắt đầu uống prednison với liều 1 mg/kg mỗi ngày (liều tối đa 80mg) trong ba ngày đầu tiên sau khi cấy ghép, sau đó được giảm xuống 20 mg/ngày trong tuần đầu tiên. Liều hàng ngày sau đó được giảm dần mỗi tuần 5 mg, 15 mg/ngày cho một tuần, 10 mg/ngày cho tuần tiếp theo và sau đó giảm còn 5 mg/ngày. Trong trường hợp không có sự từ chối cấp tính, giảm xuống liều 5 mg mỗi ngày trong một tháng sau ghép thận [6].
Tuy nhiên, corticoid có rất nhiều tác dụng không mong muốn, nhất là khi được sử dụng dài hạn. Tác dụng thường gặp với trên 10% bệnh nhân bao gồm chán ăn, mất ngủ, khó tiêu và thay đổi tâm trạng. Các tác dụng không mong muốn ít gặp thường là với liều cao hoặc dùng dài ngày bao gồm đục thủy tinh thể, rậm lông, vết thâm tím, mụn trứng cá, viêm loét thực quản, giữ natri và nước, tăng huyết áp, tăng đường huyết, tăng cân và rối loạn lipid máu [8].
- Chất ức chế protein đích của rapamycin (mammalian target of rapamycin inhibitors)
Hai đại điện điển hình nhóm thuốc này sirolimus và everolimus. Các thuốc này ức chế protein m-TOR và hạn chế sự tăng sinh, biệt hóa của tế bào lympho [1]. Các chất ức chế mTOR có một số đặc điểm phù hợp để sử dụng trong ghép thận như: khả năng ngăn ngừa rối loạn chức năng thận ghép, giảm hình thành mạch, giảm sự phát triển của khối u, tác dụng bảo vệ tim mạch, giảm lây nhiễm vi rút do sự gia tăng tính đặc hiệu của tế bào T CD8 + chống lại mầm bệnh trong thời gian ngay sau khi cấy ghép [7].
Liều khởi đầu đường uống của everolimus dự phòng thải ghép thận là 0,75mg x 2 lần/ngày (trong phác đồ kết hơp với basiliximab, cyclosporin và corticosteroid); điều chỉnh liều duy trì trong khoảng thời gian từ 4 đến 5 ngày sau liều điều chỉnh trước đó dựa trên nồng độ đáy trong huyết thanh, dựa trên khả năng dung nạp và đáp ứng.
Các thuốc ức chế m-TOR gây độc cho tủy xương theo liều lượng, gây tăng lipid máu, nhiễm độc gan, tiêu chảy, phù, gây tụ dịch bạch huyết, ảnh hưởng đến quá trình liền vết thương, viêm phổi, tăng protein niệu và suy giảm khả năng sinh sản. Bởi vì các thuốc này ít gây độc tính trên thận, nên người ta quan tâm đến việc sử dụng sớm các tác nhân này [8]. Về theo dõi điều trị của thuốc, theo khuyến cáo của hiệp hội ghép tạng Việt Nam, nồng độ sirolimus và everolimus trong máu cần phải được đo đều đặn.
Biên soạn: ThS.DS. Ngô Thị Xuân Thu, ThS.DS. Dương Kiều Oanh - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108
Tài liệu tham khảo
1. Hội ghép tạng Việt Nam (2017), Hướng dẫn ghép thận Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, pp.
2. Hoàng Hà Kiệm (2010), Thận học lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, pp
3. Daniel C Brennan FACPAndrew Malone (2020), "Kidney transplantation in adults: Treatment of acute T cellmediated (cellular) rejection of the renal allograft", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/kidney-transplantation-in-adults-treatment-of-acute-t-cell-mediated-cellular-rejection-of-the-renal-allograft/print.
4. Group Kidney Disease: Improving Global Outcomes Transplant Work (2009), "KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients", American journal of transplantation: official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 9, pp. S1.
5. John Vella, Daniel C Brennan, (2020), "Kidney transplantation in adults: Induction immunosuppressive therapy", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/kidney-transplantation-in-adults-induction-immunosuppressive-therapy#:~:text=Induction%20therapy%20is%20immunosuppressive%20therapy,into%20one%20of%20two%20categories.
6. Karen Hardinger Daniel C Brennan (2020), "Kidney transplantation in adults: Maintenance immunosuppressive therapy", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/kidney-transplantation-in-adults-maintenance-immunosuppressive-therapy#:~:text=Maintenance%20immunosuppressive%20therapy%20is%20administered,loss%20of%20the%20renal%20allograft
7. Pascual Julio, Diekmann Fritz, et al. (2017), "Recommendations for the use of everolimus in de novo kidney transplantation: False beliefs, myths and realities", Nefrología (English Edition), 37(3), pp. 253-266.
8. Scott W. Mueller Douglas N. Fish (2020), Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11e, pp.
9. Wallemacq P., Armstrong V. W., et al. (2009), "Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference", Ther Drug Monit, 31(2), pp. 139-52.