Abiraterone điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn tiến triển sau điều trị hóa chất: Thử nghiệm COU-AA-301

Tóm tắt

Mở đầu: sinh tổng hợp androgen ngoài tinh hoàn có thể góp phần vào sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn. Nghiên cứu nhằm đánh giá liệu abiraterone acetate, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen, có kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn đã từng điều trị hóa chất hay không.

Phương pháp: 1.195 bệnh nhân đã từng điều trị docetaxel được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, để nhận 5 mg prednisone hai lần mỗi ngày với 1000 mg abiraterone acetate (797 bệnh nhân) hoặc giả dược (398 bệnh nhân). Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ bao gồm: thời gian đến PSA tiến triển (tăng mức PSA theo tiêu chí qui định), thời gian sống bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (dựa trên các tiêu chí qui định) và tỷ lệ đáp ứng PSA.

Kết quả: với trung vị thời gian theo dõi 12,8 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm abiraterone acetate-prednisone dài hơn so với nhóm giả dược-prednisone (14,8 tháng so với 10,9 tháng; tỷ lệ nguy cơ, 0,65; khoảng tin cậy 95%, 0,54 đến 0,77; p <0,001). Nghiên cứu đã được bỏ mù khi phân tích tạm thời vì kết quả vượt quá tiêu chí định trước cho việc chấm dứt nghiên cứu. Tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu phụ, bao gồm thời gian đến PSA tiến triển (10,2 tháng so với 6,6 tháng; p <0,001), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (5,6 tháng so với 3,6 tháng; p <0,001) và tỷ lệ đáp ứng PSA (29% so với 6%, p <0,001), ủng hộ nhóm điều trị. Các tác dụng không mong muốn liên quan đến hormone chuyển hóa muối-nước, bao gồm giữ nước, tăng huyết áp và hạ kali máu, hay gặp hơn ở nhóm abiraterone acetate-prednisone so với nhóm giả dược-prednisone.

Kết luận: ức chế sinh tổng hợp androgen bằng abiraterone acetate kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn đã từng được điều trị hóa chất.

ĐẶT VẤN ĐỀ

      Trong 70 năm qua, việc làm giảm hoặc ngăn chặn hoạt động của nội tiết tố androgen là điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn. Sự thiếu hụt androgen dẫn đến giảm nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) cũng như sự thoái triển của khối u và giảm các triệu chứng ở hầu hết bệnh nhân, nhưng đáp ứng với điều trị không kéo dài ở những bệnh nhân giai đoạn muộn và theo thời gian, nồng độ PSA tăng trở lại, cho thấy tín hiệu thụ thể androgen được kích hoạt trở lại và chuyển sang trạng thái kháng cắt tinh hoàn mà luôn gây tử vong. Nhiều liệu pháp nội tiết đã được đánh giá ở những bệnh nhân này, nhưng không có liệu pháp nào kéo dài thời gian sống thêm. Ba phương pháp điều trị toàn thân không nội tiết đã được tìm thấy để kéo dài thời gian sống thêm: hóa trị liệu bước 1 với docetaxel, hóa trị liệu bước 2 với cabazitaxel, và liệu pháp miễn dịch tế bào hoạt hóa với sipuleucel-T.

      Thay đổi phân tử có một không hai được mô tả trong ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn là sự điều chỉnh tăng của các enzym sinh tổng hợp androgen, dẫn đến tăng nồng độ androgen trong khối u, có thể cao hơn mức đo được trong máu. Những thay đổi khác bao gồm biểu hiện quá mức của thụ thể androgen và đột biến ở thụ thể androgen dẫn đến liên kết thụ thể - androgen bởi các gốc phối tử sẽ không kích thích thụ thể kiểu hoang dại (wild-type). Abiraterone acetate, một tiền chất của abiraterone, là một chất ức chế chọn lọc sinh tổng hợp androgen, ngăn chặn mạnh mẽ cytochrome P450 c17 (CYP17), một loại enzyme quan trọng trong tổng hợp testosterone, do đó ngăn chặn sự tổng hợp androgen của tuyến thượng thận, tinh hoàn và trong khối u tuyến tiền liệt.

     Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1-2, điều trị bằng abiraterone acetate, dưới dạng đơn chất hoặc kết hợp với glucocorticoid liều thấp như prednisone, dẫn đến hoạt động kháng u đáng kể ở cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn tiến triển chưa nhận điều trị hóa chất và đã điều trị hóa chất trước đó.

      Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất, liên quan đến tăng nồng độ hormone chuyển hóa muối-nước, bao gồm hạ kali máu, giữ nước và tăng huyết áp. Những tác dụng không mong muốn này phần lớn đã được ngăn chặn bằng cách dùng kết hợp với glucocorticoid liều thấp. Nghiên cứu nhằm chứng minh giả thiết rằng việc ức chế sinh tổng hợp androgen bằng abiraterone acetate và prednisone sẽ cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân nghiên cứu:

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: chẩn đoán xác định ung thư tuyến tiền liệt dựa trên kết quả mô bệnh học hoặc tế bào học; đã được điều trị hóa chất docetaxel; bệnh tiến triển dựa theo tiêu chí của nhóm nghiên cứu ung thư tuyến tiền liệt-Prostate Cancer Working Group (bệnh nhân được coi là có bệnh tiến triển nếu: có hai lần tăng liên tiếp nồng độ PSA so với giá trị tham chiếu hoặc có bằng chứng chẩn đoán hình ảnh về sự tiến triển của bệnh ở mô mềm hoặc xương có hoặc không có sự tiến triển của bệnh dựa trên giá trị PSA; duy trì mức giảm androgen, với mức testosterone huyết thanh là < 50 ng/decilít (≤2,0 nmol/L). Tình trạng toàn thân theo ECOG ≤ 2 điểm; các xét nghiệm huyết học, sinh hóa đáp ứng các tiêu chí định trước, bao gồm mức albumin ≥ 3,0 g/decilit.

Bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu: nồng độ aminotransferase bất thường (nồng độ aspartate aminotransferase hoặc alanin aminotransferase ≥ 2,5 lần mức trên của mức bình thường; bệnh nhân có di căn gan có nồng độ aspartate aminotransferase hoặc alanin aminotransferase ≤5 lần mức trên của mức bình thường đủ điều kiện tham gia), đồng thời mắc bệnh không ác tính nghiêm trọng viêm gan virus đang hoạt động hoặc có triệu chứng hoặc bệnh gan mãn tính, tăng huyết áp không kiểm soát, tiền sử rối loạn chức năng tuyến yên hoặc tuyến thượng thận, bệnh tim nghiêm trọng về mặt lâm sàng hoặc điều trị trước đó với ketoconazole

Thiết kế nghiên cứu và điều trị: thử nghiêm pha 3, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược được thực hiện tại 147 trung tâm ở 13 nước. Bệnh nhân được tuyển chọn từ tháng 5 năm 2008 đến tháng 7 năm 2009 và được phân tầng theo điểm chỉ số hoạt động ECOG lúc khởi điểm (0-1 điểm so với 2 điểm), mức độ đau tồi tệ nhất trong 24 giờ trước theo thanh điểm đánh giá đau tóm tắt- BPI-SF (thang điểm từ 0 đến 10, với 0 đến 3 là không có cơn đau đáng kể về mặt lâm sàng so với 4 đến 10 là có cơn đau đáng kể về mặt lâm sàng), số lượng các phác đồ hóa trị trước đó (một so với hai) và loại bằng chứng về sự tiến triển của bệnh (chỉ tăng nồng độ PSA so với có bằng chứng tiến triển trên X-quang có hoặc không tăng nồng độ PSA). Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận abiraterone acetate và prednisone hoặc giả dược và prednisone. Sử dụng lô nghiên cứu ngẫu nhiên.

       Bệnh nhân được uống 1g Abirateron axetat (4 viên Zytiga 250 mg) hoặc 4 viên giả dược, uống một lần mỗi ngày, uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Prednisone với liều 5 mg, uống hai lần mỗi ngày. Mỗi chu kỳ điều trị là 28 ngày. Điều trị có thể tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển được chứng minh dựa trên nồng độ PSA, chẩn đoán hình ảnh và các triệu chứng lâm sàng. Độ an toàn và tuân thủ liều lượng được đánh giá vào ngày 15 của chu kỳ 1 và vào ngày 1 của mỗi chu kỳ tiếp theo, tại thời điểm ngừng điều trị nếu có, và vào buổi khám bệnh kết thúc nghiên cứu.

      Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ khi phân ngẫu nhiên vào nghiên cứu đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ xác định trước bao gồm tỷ lệ đáp ứng PSA (được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ PSA giảm ≥50% so với giá trị PSA trước điều trị, được xác nhận bằng xét nghiệm PSA sau ≥ 4 tuần điều trị). Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ khác gồm: thời gian đến tiến triển PSA theo các tiêu chí qui định (ở những bệnh nhân mức PSA chưa giảm, tiến triển PSA được xác định khi tăng > 25% so với khởi điểm và sự gia tăng mức PSA tuyệt đối ít nhất 5 ng/mL, được xác nhận bởi giá trị thứ hai. Ở những bệnh nhân mà PSA đã giảm nhưng chưa đạt tiêu chí đáp ứng [PSA giảm ≤50%], bệnh được coi là tiến triển khi PSA tăng > 25% so với mức PSA thấp nhất đạt được, mức tăng tối thiểu là 5 ng/mL và đã được xác nhận. Ở những bệnh nhân đạt được PSA giảm ≥ 50%, tiến triển PSA là tăng > 50% mức thấp nhất đạt được, mức tăng tối thiểu là 5 ng/mL), và bằng chứng X-quang của bệnh không tiến triển theo các tiêu chí qui định (được định nghĩa là tiến triển của di căn mô mềm theo tiêu chí đánh giá đáp ứng khối u đặc sửa đổi - RECIST - [lúc khởi điểm, hạch lympho kích thước ≥2,0 cm được coi là tổn thương đích] hoặc tiến triển trên xạ hình xương với hai hoặc nhiều tổn thương mới). Đáp ứng hoàn toàn được định nghĩa là sự biến mất của tất cả các tổn thương đích và không đích. Đáp ứng ứng một phần là giảm ít nhất 30% tổng đường kính lớn nhất của mỗi tổn thương đích so với tổng tương ứng trước điều trị. Bệnh ổn định được định nghĩa là không có sự nhỏ lại đủ để đạt tiêu chuẩn đáp ứng một phần và không có sự to lên đủ để đạt tiêu chuẩn bệnh tiến triển, so với tổng đường kính lớn nhất của mỗi tổn thương đích trước điều trị. Bệnh tiến triển là tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của mỗi tổn thương đích, so với tổng đường kính tương ứng nhỏ nhất được ghi nhận kể từ khi bắt đầu điều trị, hoặc xuất hiện của một hoặc nhiều tổn thương mới.

Đánh giá nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả bao gồm nồng độ PSA, hình ảnh chụp X quang, mức độ đau theo thang điểm đánh giá đau rút gọn BPI-SF và việc sử dụng thuốc giảm đau. Đánh giá lâm sàng bao gồm bệnh sử, đo các chỉ số sinh tồn, cân nặng và khám thực thể. Xem xét các kỹ thuật và điều trị kết hợp, các tác dụng không mong muốn và các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng bao gồm các tác dụng không mong muốn được phát hiện bằng các xét nghiệm: sinh hóa, huyết học, đông máu, lipid huyết thanh, phân tích nước tiểu, điện tâm đồ, đo phân suất tống máu của tim. Một ủy ban giám sát an toàn và dữ liệu độc lập theo dõi sự an toàn của bệnh nhân theo định kỳ.

      Các đánh giá khác để phân tích các chỉ tiêu khám phá gồm điểm theo bảng câu hỏi đánh giá chức năng của liệu pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt, điểm cho sự mệt mỏi được đánh giá bằng công cụ kiểm kê mệt mỏi tóm tắt, thông tin về sử dụng nguồn lực y tế và số lượng tế bào ung thư trong máu.

Phân tích thống kê: Cỡ mẫu theo kế hoạch gồm khoảng 1.158 bệnh nhân cung cấp 85% sức mạnh để phát hiện tỷ lệ nguy cơ tử vong là 0,80 ở nhóm dùng abiraterone acetate cộng với prednisone so với nhóm dùng giả dược và prednisone. Cỡ mẫu này được tính toán bằng cách giả định trung vị thời gian sống thêm trung bình là 15 tháng đối với nhóm abiraterone acetate và 12 tháng đối với nhóm giả dược, với mức ý nghĩa hai phía (alpha) là 0,05, thời gian ghi danh khoảng 13 tháng, và tổng thời gian nghiên cứu khoảng 30 tháng để quan sát được khoảng tổng 797 sự kiện (tử vong) cần thiết. Dự kiến thực hiện phân tích tạm thời sau khi quan sát thấy 534 trường hợp tử vong (67% trong tổng số 797 sự kiện cần) trong một thiết kế tuần tự theo nhóm với việc sử dụng ranh giới dừng O’Brien– Fleming.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân và điều trị: 1.195 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, điều trị abiraterone acetate cộng với prednisone (797 bệnh nhân) hoặc giả dược cộng với prednisone (398 bệnh nhân). Các đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng ban đầu cân bằng giữa 2 nhóm. Hầu hết (67%) bệnh nhân có bằng chứng chụp X quang về sự tiến triển của bệnh trước khi vào nghiên cứu. Trung vị thời gian điều trị là 8 tháng ở nhóm abiraterone acetate cộng với prednisone (sau đây được gọi là nhóm abiraterone acetate) và 4 tháng ở nhóm giả dược cộng với prednisone (sau đây gọi là nhóm giả dược). Trung vị thời gian theo dõi quần thể bệnh nhân nghiên cứu là 12,8 tháng.

Hiệu quả điều trị: tại thời điểm phân tích tạm thời, điều trị bằng abiraterone acetate cộng với prednisone đã làm giảm 35,4% nguy cơ tử vong so với giả dược cộng với prednisone (tỷ lệ nguy cơ, 0,65; khoảng tin cậy 95%, 0,54 đến 0,77; p <0,001). Tổng cộng có 552 bệnh nhân nghiên cứu đã tử vong: 333 bệnh nhân trong nhóm abiraterone acetate (42%) và 219 bệnh nhân trong nhóm giả dược (55%). Trung vị thời gian sống thêm toàn thể là 14,8 tháng ở nhóm abiraterone acetate và 10,9 tháng ở nhóm giả dược (Hình. 1A). 

 

        Ưu thế của abiraterone acetate + prednisone đối với thời gian sống thêm toàn bộ là nhất quán ở tất cả các phân nhóm nghiên cứu (Hình 2). Mức ý nghĩa của hiệu quả điều trị đối thời gian sống thêm toàn bộ là mạnh mẽ sau khi điều chỉnh các yếu tố phân tầng trong phân tích đa biến (tỷ lệ nguy cơ tử vong, 0,66; khoảng tin cậy 95%, 0,55 đến 0,78; p <0,001) (Bảng 2). Những dữ liệu này đã khiến ủy ban giám sát an toàn và dữ liệu độc lập khuyến nghị bỏ mù dữ liệu nghiên cứu, những bệnh nhân trong nhóm giả dược được dùng abiraterone acetate nếu họ đáp ứng các tiêu chí cho phép điều trị chéo được quy định trong qui trình nghiên cứu.

       Tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu phụ ủng hộ sự vượt trội của abiraterone acetate so với giả dược (Bảng 3), bao gồm tỷ lệ đáp ứng PSA (29% so với 6%, p <0,001), tỷ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST ở những bệnh nhân có tổn thương đích đo được tại thời điểm ban đầu (14% so với 3%, p <0,001), thời gian đến PSA tiến triển (10,2 tháng so với 6,6 tháng), và trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển dựa trên bằng chứng chẩn đoán hình ảnh (5,6 tháng so với 3,6 tháng). Trên cơ sở nồng độ PSA, abirateron axetat có liên quan đến việc giảm 42% nguy cơ tiến triển của bệnh (tỷ lệ nguy cơ, 0,58; khoảng tin cậy 95%, 0,46 đến 0,73; p <0,001), và trên cơ sở chẩn đoán hình ảnh, nó có liên quan đến việc giảm 33% nguy cơ tiến triển (tỷ lệ nguy cơ, 0,67; khoảng tin cậy 95%, 0,58 đến 0,78; p <0,001) (Bảng 3 và Hình 1B và 1C).

 

Bảng 2. Kết quả phân tích đa biến sống thêm toàn bộ trong dân số có ý định điều trị
BIẾN SỐ	Mô hình phù hợp		Tỷ lệ nguy cơ tử vong (95% CI)
	Hệ số	p
Điều trị: Abirateron và Giả dược	- 0,4±0,9	< 0,001	0,66 (0,55-0,78)
Điểm ECOG: 0-1 và 2	-0,9±0,12	< 0,001	0,40 (0,32-0,50)
Đau: có và không	-0,4±0,09	< 0,001	0,67 (0,56-0,79)
Số phác đồ hóa chất đã điều trị: 1 và 2	-0,2±0,09	0,006	0,78 (0,66-0,93)
Bằng chứng tiến triển: chỉ PSA và có chẩn đoán hình ảnh	-0,3±0,10	0,01	0,78 (0,64-0,94)

 

      Đánh giá các chỉ tiêu khám phá tại thời điểm phân tích tạm thời cũng ủng hộ abiraterone acetate so với giả dược, bao gồm thời gian đến 25% bệnh nhân có biến cố xương (9,9 tháng so với 4,9 tháng) và tỷ lệ giảm đau ở bệnh nhân có điểm đau khởi điểm từ 4 điểm trở lên và giảm ít nhất một điểm đau so với ban đầu (44% so với 27%, P = 0,002). Bệnh nhân trong nhóm abiraterone acetate đau liên tục được cải thiện so với bệnh nhân trong nhóm giả dược.

 

Bảng 3. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ
CHỈ TIÊU	Abirateron	Giả dược	Tỷ lệ nguy cơ tử vong (95% CI)	P
Thời gian đến PSA tiến triển (tháng)	10,2	6,6	0,58 (0,46-0,73)	< 0,001
Sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (tháng)	5,6	3,6	0,67 (0,59-0,78)	< 0,001
Đáp ứng PSA (%)               Tổng số               Chỉ dựa vào mức PSA               Dựa trên chẩn đoán hình ảnh	38,0 29,1 14,0	10,1 5,5 2,8		< 0,001 < 0,001 < 0,001

 

Tính an toàn: tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là mệt mỏi, xảy ra với tần suất tương tự ở hai nhóm (Bảng 4). Các tác dụng không mong muốn thường gặp khác ở cả hai nhóm là đau lưng (30% ở nhóm abiraterone acetate và 33% ở nhóm giả dược), buồn nôn (30% và 32%), táo bón (26% và 31%), đau xương (25% và 28%), và đau khớp (27% và 23%). Hầu hết các tác dụng không mong muốn là độ 1 hoặc độ 2. Nhiễm trùng đường tiết niệu hay gặp hơn ở nhóm abiraterone acetate (12%, so với 7% ở nhóm giả dược; p = 0,02), chủ yếu cũng là độ 1 hoặc 2. Các tác dụng không mong muốn dẫn đến ngừng điều trị xảy ra với tần suất tương tự ở nhóm abiraterone acetate và nhóm giả dược (lần lượt là 19% và 23%; p = 0,09). Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý dẫn đến thay đổi hoặc gián đoạn liều cũng tương tự ở hai nhóm.

     Các tác dụng không mong muốn liên quan đến nồng độ hormone chuyển hóa muối nước tăng do ức chế men CYP17 (giữ nước và phù, hạ kali máu và tăng huyết áp), cũng như rối loạn tim và các bất thường xét nghiệm chức năng gan (Bảng 4), được quan tâm đặc biệt và hay gặp hơn ở nhóm abiraterone acetate so với nhóm giả dược (55% so với 43%, p <0,001). Tỷ lệ giữ nước và phù cao hơn ở nhóm abiraterone acetate (31%, so với 22% ở nhóm giả dược; p = 0,04). Phù ngoại vi hầu hết độ 1 hoặc độ 2. Hạ kali máu cũng xảy ra nhiều hơn ở nhóm abiraterone acetate (17%, so với 8%; p <0,001)

      Biến cố tim (chủ yếu là độ 1 hoặc 2) xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở nhóm abiraterone acetate so với nhóm giả dược (13% so với 11%, P = 0,14), nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thông kê. Các biến cố tim hay được báo cáo là nhịp tim nhanh (3% ở nhóm abiraterone acetate và 2% ở nhóm giả dược, p = 0,22) và rung nhĩ (lần lượt là 2% và 1%; p = 0,29). Tất cả các biến cố nhịp tim nhanh là độ 1 hoặc độ 2. Các biến cố rung nhĩ là cấp độ 3 hoặc thấp hơn. Mặc dù tỷ lệ biến cố tim ở nhóm abiraterone acetate cao hơn một chút so với nhóm giả dược, nhưng không có sự gia tăng đáng kể các biến cố tim gây tử vong ở nhóm abiraterone acetate (1,1%, so với 1,3% ở nhóm giả dược). Không có tác dụng không mong muốn độ 4 riêng lẻ nào xảy ra ở 2% bệnh nhân trở lên trong cả hai nhóm điều trị.

 

Bảng 4. Tác dụng không mong muốn
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN	Nhóm abirateron			Nhóm giả dược
	Tổng	Độ 3	Độ 4	Tổng	Độ 3	Độ 4
	Số lượng (%)
Thiếu máu	178 (23)	51 (6)	8 (1)	104 (26)	23 (6)	6 (2)
Giảm tiểu cầu	28 (4)	8 (1)	3 (< 1)	13 (3)	1 (< 1)	1 (< 1)
Giảm bạch cầu hạt	7 (1)	1 (< 1)	0	1 (< 1)	1 (< 1)	0
Sốt giảm bạch cầu hạt	0	0	0	0	0	0
Đi lỏng	139 (18)	5 (1)	0	53 (14)	5 (1)	0
Mệt mỏi	346 (44)	68 (8)	2 (<1)	169 (43)	36 (9)	3 (1)
Suy nhược	104 (13)	18 (2)	0	52 (13)	7 (2)	1 (<1)
Đau lưng	233 (30)	44 (6)	3 (<1)	129 (33)	37 (9)	1 (<1)
Buồn nôn	233 (30)	12 (2)	1 (<1)	124 (32)	10 (3)	0
Nôn	168 (21)	13 (2)	1 (<1)	97 (25)	11 (3)	0
Đái máu	65 (8)	11 (1)	0	31 (8)	9 (2)	0
Đau bụng	95 (12)	16 (2)	0	44 (11)	6 (2)	0
Đau cánh tay hoặc chân	134 (17)	18 (2)	1 (<1)	79 (20)	20 (5)	0
Khó thở	102 (13)	8 (1)	2 (<1)	46 (12)	7 (2)	2 (<1)
Táo bón	206 (26)	8 (1)	0	120 (31)	4 (1)	0
Nhiễm trùng đường tiết niệu	71 (9)	3 (<1)	0	35 (9)	5 (1)	0
Đau	13 (2)	5 (1)	0	19 (5)	6 (2)	1 (<1)
Đau xương	194 (25)	42 (5)	2 (<1)	110 (28)	25 (6)	4 (1)
Giữ nước và phù	241 (31)	16 (6)	2 (<1)	88 (22)	4 (1)	0
Hạ Kali máu	135 (17)	27 (3)	3 (<1)	33 (8)	3 (1)	0
Rối loạn tim*	106 (13)	26 (3)	7 (1)	42 (11)	7 (2)	2 (<1)
Xét nghiệm chức năng gan bất thường	82 (10)	25 (3)	3 (<1)	32 (8)	10 (3)	2 (<1)
Tăng huyết áp	77 (10)	10 (1)	0	31 (8)	1 (<1)	0
*Rối loạn tim liên quan đến điều trị abiraterone acetate bao gồm thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim, nhịp nhanh trên thất, nhịp nhanh thất, suy tim và các xét nghiệm, dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến rối loạn nhịp tim.

 

       Điều trị bằng abiraterone acetate có liên quan đến việc tăng nồng độ aminotransferase. Sự gia tăng aminotransferase độ 4 sớm trong nghiên cứu dẫn đến việc sửa đổi qui trình nghiên cứu, chỉ rõ cần theo dõi thường xuyên hơn các xét nghiệm chức năng gan trong 12 tuần đầu điều trị.Tuy nhiên, nhìn chung, các bất thường xét nghiệm chức năng gan xảy ra với tần suất tương tự ở nhóm abiraterone acetate và giả dược, bao gồm cả bất thường tổng cộng (tương ứng là 10% và 8%), và bất thường  độ 3-4 (3,5% và 3,0%), tăng aspartate aminotransferase độ 3- 4 (1,4% và 1,6%), tăng alanin aminotransferase độ 3-4 (1,0% và 1,1%), và tăng aminotransferase  độ 4 (0,3% và 0,5%).

     Tổng cộng 11% bệnh nhân nhóm abiraterone acetate và 13% bệnh nhân nhóm giả dược tử vong trong vòng 30 ngày sau liều thuốc nghiên cứu cuối cùng, chủ yếu do bệnh tiến triển. Tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn dẫn đến tử vong ở nhóm abiraterone acetate thấp hơn so với nhóm giả dược (12% so với 15%).

BÀN LUẬN

     Ở nghiên cứu giai đoạn 3 này về abiraterone acetate, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen, thời gian sống thêm được kéo dài ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn đã được điều trị hóa chất. Thời gian sống thêm tăng quan sát được ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân và sự vượt trội của nhóm điều trị thể hiện ở tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu phụ. Việc sử dụng thuốc nội tiết thường không được xem xét ở những bệnh nhân đã hóa trị. Những kết quả này cho thấy rằng tín hiệu thụ thể androgen được duy trì đã góp phần vào sự tiến triển của bệnh và chúng hỗ trợ cho việc đánh giá các liệu pháp nội tiết khác trong giai đoạn này của bệnh.

    Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng mặc dù được điều trị bằng liệu pháp cắt tinh hoàn nội khoa hoặc phẫu thuật, ung thư tuyến tiền liệt vẫn có đủ lượng nội tiết tố androgen để thúc đẩy sự phát triển của khối u. Một số nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy rằng sự tiến triển này của bệnh này một phần có thể là do sự tổng hợp nội tiết tố androgen trong khối u, với các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn biểu hiện quá mức các enzym cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen. Cắt bỏ tinh hoàn bằng phẫu thuật hoặc cắt tinh hoàn nội khoa bằng chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (có kết hợp hoặc không kết hợp với thuốc kháng androgen) làm mức testosterone huyết thanh trong phạm vi từ 20-50 ng/decilit (xét nghiệm bằng phương pháp đo quang phổ). Abiraterone acetate làm giảm thêm mức androgen xuống khoảng từ 1- 2 ng/decilit (sử dụng các xét nghiệm siêu nhạy bằng phương pháp đo quang phổ khối), xác định lại khái niệm về mức testosterone “cắt tinh hoàn”. Không có tác nhân nội tiết tố dòng thứ hai nào khác, bao gồm cả chất ức chế CYP17 không đặc hiệu là ketoconazole và aminoglutethimide, kéo dài thời gian sống thêm, và độc tính của 2 thuốc trên đều kém thuận lợi hơn abiraterone acetate. Nghiên cứu này xác nhận giả thuyết rằng quá trình sinh tổng hợp các hormone steroid ở hạ lưu CYP17 góp phần vào sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn ở một nhóm bệnh nhân, những bệnh nhân này bệnh vẫn được điều khiển bởi các phối tử steroid và không nên được mô tả là “kháng hormone”. Vì những bệnh nhân này không thể xác định trước, nên việc tiếp tục gọi bệnh này là “độc lập với androgen” hoặc “kháng hormone” là không chính xác. Nghiên cứu này cho thấy, việc ngăn chặn sự tổng hợp androgen bằng cách ức chế CYP17 có thể tạo ra đáp phản ứng của khối u ở những bệnh nhân không còn đáp ứng các liệu pháp nội tiết tố tiêu chuẩn và những bệnh nhân đã được hóa trị liệu docetaxel.

     Tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân sử dụng abiraterone acetate tương tự như các nghiên cứu lâm sàng trước đó.Tác dụng không mong muốn chủ yếu độ 1 - 2, tỷ lệ ngừng thuốc hoặc giảm liều thấp, phần lớn tác dụng không mong muốn là thứ phát do dư thừa hoarmone chuyển hóa muối nước do ức chế CYP17. Các tác dụng không mong muốn này gồm hạ kali máu, tăng huyết áp và giữ nước, phần lớn bị loại bỏ khi sử dụng prednison hoặc prednisolon liều thấp (5 mg x 2 lần / ngày), tương tự như việc sử dụng corticosteroid điều trị tăng huyết áp và hạ kali máu được quan sát thấy trong hội chứng thiếu CYP17 bẩm sinh.

      Điều trị bằng abiraterone acetate dường như không làm tăng nguy cơ rối loạn chuyển hóa hoặc các triệu chứng liên quan đến thiếu androgen mãn tính. Tuy nhiên, cần theo dõi dài hơn để đánh giá các tác dụng không mong muốn muộn. Mặc dù tăng nồng độ aminotransferase độ 4 gặp sớm trong nghiên cứu, không gặp trường hợp nào sau khi sửa đổi phác đồ, yêu cầu theo dõi các xét nghiệm chức năng gan thường xuyên hơn trong 12 tuần đầu điều trị, với việc tạm ngừng điều trị trong trường hợp aminotransferase tăng độ 3 và tái sử dụng abiraterone acetate ở liều giảm khi nồng độ men gan trở về các giá trị ban đầu. Nhìn chung, việc tuân thủ điều trị abiraterone acetate cao, và các tác dụng phụ có thể dễ dàng kiểm soát và hồi phục, bất chấp tuổi cao và tình trạng sức khỏe kém của quần thể bệnh nhân nghiên cứu.

KẾT LUẬN

    Abiraterone acetate (ZYTIGA) cộng prednisone, so với giả dược cộng prednisone, kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn tiến triển sau điều trị hóa chất docetaxel, với ít tác dụng không mong muốn.

(lược dịch theo Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer của Johann S. de Bono và cộng sự)

 

                                                                         Phan Minh Tâm – La Vân Trường

                                      Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ BVTWQĐ 108