Định lượng everolimus trong máu toàn phần bệnh nhân để theo dõi nồng độ thuốc chống thải ghép sau ghép gan, thận, tim

Năm 2014, ủy ban khoa học về thuốc ức chế miễn dịch theo dõi nồng độ thuốc điều trị và độc tính lâm sàng (IATDNCT) đã khuyến cáo những ưu việt của việc theo dõi nồng độ EVR trong điều trị. Mặc dù đã có các báo cáo về hiệu quả theo dõi nồng độ Ciclosporin A (CsA), Tacrolimus (TAC, CNIs), Sirolimus (SRL) và Mycophenolic acid (MPA), đây là lần đầu tiên hướng dẫn định lượng nồng độ EVR được xây dựng, để phục vụ các bác sĩ trong việc quản lý sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép với mục tiêu nâng cao hiệu quả điều trị và chăm sóc bệnh nhân.

Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong những năm vừa qua đã đạt được những thành tựu to lớn trong lĩnh vực ghép tạng với hơn 150 ca ghép thận và hơn 140 ca ghép gan. Số lượng bệnh nhân theo dõi sau ghép tại bệnh viện vì thế tăng nhanh, đặt ra nhu cầu cần có những thuốc mới trong theo dõi sau ghép và EVR là một trong những thuốc đã và đang được sử dụng. Hiện tại EVR chủ yếu được sử dụng trong ghép gan do ung thư biểu mô tế bào gan, nhưng do gặp rào cản về định lượng nồng độ thuốc nên nhiều bệnh nhân ghép gan và thận chưa được tiếp cận với thuốc này. Kĩ thuật định lượng nồng độ EVR được triển khai có thể giúp:

1. Điều chỉnh liều dùng EVR để đạt được nồng độ đáy trong máu theo khoảng khuyến cáo trên từng bệnh nhân cụ thể, đảm bảo hiệu quả chống thải ghép và giảm thiểu các tác dụng phụ của thuốc;
2. Theo dõi và xử lí các tương tác thuốc nếu có trong quá trình điều trị;
3. Những bệnh nhân ghép gan do ung thư biểu mô tế bào gan, những bệnh nhân có chức năng thận giảm và bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm virus hoặc u ác tính có cơ hội tiếp cận với EVR.

Trước những nhu cầu hiện tại và tương lai khoa Miễn dịch cùng một số khoa ghép tạng thấy cần phải triển khai xét nghiệm định lượng EVR trong máu toàn phần bệnh nhân, để hỗ trợ theo dõi nồng độ thuốc chống thải ghép sau ghép tạng bằng máy Cobas e601 (Roche-Mỹ) hiện đang có của khoa.

- Bệnh viện TWQĐ 108 có trung tâm ghép tạng lớn mạnh nhất cả nước, tương lai sẽ là nơi sẽ tập trung nhiều bệnh nhân ghép tạng nhất vì vậy việc liên tục phát triển và ứng dụng các thuốc mới trong điều trị chống thải ghép là rất cần thiết nhất là khi các thuốc mới ra đời sẽ ngày một có nhiều cải tiến hơn, hạn chế được các tác dụng phụ không mong muốn. Khi so sánh tác dụng phụ của EVR và Tacrolimus chúng tôi thấy:

Lý do chọn theo dõi nồng độ everolimus trong điều trị sau ghép tạng:

- EVR đáp ứng đầy đủ các tiêu chí cho một liệu pháp yêu cầu theo dõi nồng độ và do đó việc theo dõi nồng độ EVR được khuyến cáo, đặc biệt trong điều trị chống thải ghép sau ghép tạng. TDM của EVR được sử dụng để giảm thiểu tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị hoặc có nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị sớm ngay sau liều EVR đầu tiên hoặc để phát hiện việc quá liều hoặc quá liều do tương tác thuốc, sai liều dùng hoặc tuân thủ điều trị kém.

- Dược lực học của EVR là tuyến tính và nồng độ đáy (C0) được chứng minh có mối quan hệ với diện tích dưới đường cong AUC. Do đó, C0 là chỉ số đáng tin cậy và đơn giản cho định lượng nồng độ thuốc

- Việc lấy máu nên được thực hiện trong vòng 1 giờ trước liều thuốc tiếp theo. EVR nên được uống vào thời gian cố định trong ngày và tốt nhất xa bữa ăn. Nếu có lí do không thể uống xa bữa ăn thì nên uống cố định cùng bữa ăn để giảm sự biến thiên nồng độ thuốc.

- EVR liên kết nhiều với hồng cầu nên tương tự với Tacrolimus, đo nồng độ EVR nên sử dụng máu toàn phần. Ethyenediaminetetra acetic acid (EDTA) là chất chống đông máu thường được sử dụng vì nó giúp giảm thiểu các vấn đề về đông máu và việc sử dụng EDTA cho phép định lượng nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch cùng lúc.

- Nồng độ ổn định của EVR nên được đo 4-6 ngày sau liều EVR đầu tiên và sau khi điều chỉnh liều thuốc, hoặc thay đổi liều CsA hoặc dùng cùng với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 hoặc ABCB1. Tuy nhiên trong một số trường hợp hoặc các hướng dẫn theo kinh nghiệm thì nồng độ C0 EVR nên được theo dõi sớm.

- EVR thường không phải là trường hợp khẩn cấp, vì thời gian bán thải dài, các lo ngại về vấn đề an toàn ở mức trung bình và EVR được coi như là liệu pháp kết hợp bổ trợ trong phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép.

- Hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng đã được chứng minh bằng cách sử dụng nhánh tham chiếu có thể khác nhau giữa các quốc gia, các chỉ định. Ví dụ nồng độ thuốc nên được cá nhân hóa theo mô hình “một bệnh nhân một mục tiêu” thay vì “một thuốc một mục tiêu” (xem xét chỉ định, thời gian sau ghép, lí lịch, kết quả lâm sàng và kết quả xét nghiệm.

 Sử dụng sớm everolimus trong ghép

- Một nghiên cứu mở nhãn về việc sử dung EVR denovo trong ghép gan, bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào ngày 30 ± 5 vào 1 trong 3 phác đồ: (1) EVR đơn độc (C0 3-8ng/ml), (2) EVR với liều giảm TAC (EVR C0 3-8ng/ml, TAC C0 3-5ng/ml) hoặc (3) phác đồ TAC tiêu chuẩn (C0 6-10ng/ml). Dựa trên kinh nghiệm trước đó với SRL, EVR được sử dụng 30 ngày sau ghép gan để tránh biến chứng chậm lành vết thương và huyết khối tĩnh mạch gan. Mặc dù điều trị với EVR đơn độc có tỉ lệ thải ghép cấp cao hơn, EVR với liều giảm TAC cho hiệu quả bảo vệ tạng ghép tương đương phác đồ TAC tiêu chuẩn. Nhóm EVR và liều giảm TAC giảm được tỉ lệ giảm mức lọc cầu thận sau 12 tháng so với nhóm sử dụng TAC tiêu chuẩn (p<0.001). Nguy cơ nhiễm khuẩn nghiêm trọng tương đương nhau giữa hai nhánh điều trị. Hơn nữa hiệu quả bảo vệ thận được thể hiện trên chỉ số eGFR ở phác đồ EVR kết hợp liều giảm TAC so với phác đồ đơn trị của TAC được tiếp tục theo dõi đến 24 tháng. Điều này chứng tỏ sự an toàn của việc sử dụng EVR và liều giảm TAC 30 ngày sau ghép gan và phác đồ này cho hiệu quả bảo vệ thận ghép tốt hơn ở tháng thứ 24 sau ghép so với phác đồ TAC tiêu chuẩn.

Ngăn ngừa thải ghép mạn

- Một số bệnh nhân xuất hiện thải ghép nghiêm trọng mà không thể kiểm soát được bằng TAC hay GCs. Thải ghép cấp tế bào sau ghép gan được điều trị bằng liều cao GC. Tuy nhiên, ngoài việc ghép lại thì chưa có biện pháp điều trị cho thải ghép mạn. Việc ức chế tế bào B trưởng thành của các chất ức chế mTOR được dự đoán là sẽ ngăn chặn được thải ghép mạn sau ghép gan.

- Việc sử dụng thành công SRL hoặc EVR kết hợp với liều giảm CNIs để điều trị thải ghép mạn nghiêm trọng sau ghép gan đã được báo cáo ở Nhật Bản (ban đầu EVR C0 10-12ng/ml, CsA C0 100-200ng/ml, TAC C0 < 5ng/ml, sau đó duy trì EVR C0 5-8ng/ml)

Ngăn chặn tái phát ung thư sau ghép

- Tái phát ung thư biểu mô tế bào gan trong ghép gan là một vấn đề nghiêm trọng ở bệnh nhân ghép gan từ người cho sống cũng như chết não. Tiêu chuẩn Milan cho ghép được sử dụng để tuyển chọn những bệnh nhân có khối u nhỏ và có tiên lượng tốt với tỉ lệ tái phát ung thư thấp. Tuy nhiên đối với những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ngoài tiêu chuẩn Milan cần có thêm nhiều kinh nghiệm và bằng chứng lâm sàng. Gần đây, tần suất tái phát ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân ghép gan sử dụng ức chế mTOR giảm hơn đáng kể so với nhóm sử dụng CNIs tiêu chuẩn (8.0% so với 13.8%, p < 0.001). Mặc dù thời gian theo dõi ở nhóm sử dụng EVR ngắn hơn so với nhóm sử dụng SRL hoặc CNIs (13, 30 và 43.2 tháng) nhưng tỉ lệ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng EVR so với nhóm sử dụng SRL và CNIs (4.1% so với 10.5% và 13.8%, p < 0.05).

Nếu bạn có bất cứ câu hỏi thắc mắc nào về kết quả xét nghiệm Định lượng Everolimus hãy gọi điện thoại theo số: 0982618356 gặp TS.BS Lê Văn Thành CNK Phẫu thuật gan, mật, tụy và TS. BS Nguyễn Thị Tuấn (sđt: 091354095), CNK Miễn dịch, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (trong giờ hành chính).

TS.BS Nguyễn Thị Tuấn, TS.BS Lê Văn Thành