Xét nghiệm định lượng thuốc chống thải ghép tacrolimus tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Tarcrolimus là thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép ở người bệnh ghép tạng.

1. Nhận định kết quả

- Không có giá trị bình thường cho xét nghiệm này vì nó phụ thuộc vào từng người bệnh, yêu cầu điều trị cũng như thời gian lấy mẫu.

2. Những sai sót và xử trí

- Nhiều thuốc điều trị có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm Tarcrolimus. Khắc phục: Bác sỹ điều trị cần nắm rõ những cảnh báo về các thuốc điều trị và nồng độ của nó ảnh hưởng thế nào đến kết quả xét nghiệm Tarcrolimus trong khi đánh giá kết quả xét nghiệm.

- Những yếu tố gây nhiễu cho kết quả xét nghiệm. Kết quả xét nghiệm ít bị ảnh hưởng khi:

+ Huyết thanh vàng: Bilirubin < 40 mg/dL.

+ Protein toàn phần: <12g/dL + Acid Uric <20 mg/dL

+ Huyết thanh đục: Triglycerid < 800 mg/dl.

+ Hematocrit: <25% hay >55%

- Tacrolimus có tác dụng ức chế tế bào lympho T thông qua ức chế sự sản sinh interleukin-2. Tacrolimus ức chế miễn dịch mạnh gấp 100 lần so với cyclosporin cùng liều lượng. Đã chứng minh rằng tacrolimus ức chế sự hoạt hóa các tế bào lympho T bằng cách gắn kết với một protein nội bào là FKBP-12. Phức hợp tacrolimus FKBP-12, ion calci, calmodulin và calcineurin được tạo thành và ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin và do đó có khả năng ngăn chặn sự khử phosphoryl hóa và chuyển đoạn yếu tố nhân tế bào của tế bào T (NF-AT) được hoạt hóa, một thành phần của nhân tế bào thông qua sự khởi động quá trình phiên mã để tạo thành các lymphokin (ví dụ, interleukin -2, gama interferon). Tacrolimus cũng ức chế quá trình phiên mã các gen có ký hiệu IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF và TNF-α, tất cả các gen này đều tham gia vào quá trình hoạt hóa ở giai đoạn ban đầu các tế bào T. Thêm nữa, người ta cũng đã chứng minh rằng tacrolimus có khả năng ức chế sự giải phóng các chất trung gian đã được tạo thành trước từ các dưỡng bào của da, các bạch cầu ái kiềm và làm giảm biểu hiện của các thụ thể có ái lực cao đối với IgE (FcεRI) trên các tế bào Langerhans. Tuy tacrolimus không gây độc cho gen và không tương tác trực tiếp với DNA, thuốc có thể gây tổn hại đến giám sát miễn dịch tại chỗ.

- Tacrolimus được sử dụng để phòng ngừa thải tổ chức ghép trong ghép thận, tim, gan khác gen cùng loài. Cần sử dụng phối hợp với corticosteroid.

- Tacrolimus cũng được sử dụng để điều trị bệnh Crohn có lỗ dò và điều trị tại chỗ eczema dị ứng.

3. Dược động học

- Hấp thu: Hấp thu không hoàn toàn và rất dao động khi uống; thức ăn trong vòng 15 phút sau khi uống thuốc làm giảm hấp thu (27%), đặc biệt sau bữa ăn nhiều mỡ.

+ Sinh khả dụng sau khi uống: Người lớn: 7 - 28%. Trẻ em: 10 - 52%.

+ Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu: 0,5 - 4 giờ.

+ Dùng ngoài: Nồng độ trong huyết tương dao động từ mức không phát hiện được đến dưới 20 nanogam/ml (ở người lớn, đa số dưới 5 nanogam/ml). Nhưng ở trẻ nhỏ bôi tại chỗ thuốc mỡ 0,1% một lần duy nhất để điều trị eczema mạn tính, nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng cao (24 nanogam/ml). Sinh khả dụng dưới 0,5%.

+ Phân bố: Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô. Thuốc gắn mạnh vào hồng cầu trong máu, điều này giải thích sự khác nhau của thể tích phân bố khi đo ở máu toàn phần và huyết tương. Khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein trong huyết tương. Tacrolimus liên kết chủ yếu với albumin và alpha-1-glycoprotein acid.

+ Chuyển hóa: Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan và đường tiêu hóa qua hệ thống enzym oxidase, trước hết là hệ thống cytochrom P-450 (CYP3A4) tạo thành 8 chất chuyển hóa (chất chuyển hóa chủ yếu là 31-demethyl tacrolimus, có tác dụng giống tacrolimus in vitro).

+ Thải trừ: Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm truyền tĩnh mạch tacrolimus lần lượt là 0,040, 0,083 và 0,053 lít/giờ/kg đối với người tình nguyện khỏe mạnh, người lớn ghép thận và người lớn ghép gan. Dưới 1% liều dùng được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Đường thải trừ chủ yếu là vào mật dưới dạng hydroxy hóa.

+ Nửa đời thải trừ từ 21 - 61giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh.

4. Đường dùng

- Thuốc tiêm và thuốc uống: Phòng ngừa thải loại tổ chức ghép trong ghép tạng cùng loài khác gen (gan, thận, tim).

5. Chỉ định

Thuốc dùng để phòng ngừa thải loại tổ chức ghép trong ghép tạng cùng loài khác gen (gan, thận, tim).

- Ghép gan

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid. Người bệnh được sử dụng liệu trình ức chế miễn dịch gồm corticoid và tacrolimus hoặc cyclosporin. Tacrolimus và cyclosporin có tác dụng tương tự nhau ở những bệnh nhân sống được 1 năm sau khi ghép.

- Ghép thận

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid. Tacrolimus còn được dùng làm thuốc dự phòng hàng thứ hai trong trường hợp có sự đào thải tổ chức ghép cấp tính hoặc mạn tính khi ghép thận hoặc do độc tính của cyclosporin. Tỷ lệ sống sót của người bệnh theo liệu pháp này lên đến 59 - 86%.

Một số nghiên cứu đã chứng minh độ an toàn và hiệu quả của tacrolimus như là một thuốc lựa chọn hàng đầu trong việc kéo dài thời gian sống của người bệnh ghép thận; liệu pháp tacrolimus được kết hợp với corticoid và/hoặc azathioprin.

- Ghép tim

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid và hoặc với azathioprin hoặc với mycophenolat mofetil. Không khuyến cáo dùng tacrolimus phối hợp với sirolimus vì tăng nguy cơ biến chứng lâu liền vết thương, tổn thương thận, đái tháo đường sau ghép phụ thuộc insulin.

- Bệnh Crohn

Điều trị bệnh Crohn có lỗ dò. Sử dụng tacrolimus bằng đường uống có tác dụng cải thiện lỗ dò một cách có hiệu quả nhưng không có tác dụng với bệnh nhân Crohn có lỗ dò trực tràng. Tuy nhiên bệnh nhân Crohn bạo phát không đáp ứng với liệu pháp corticoid, có thể đáp ứng với tacrolimus tiêm tĩnh mạch.

- Eczema dị ứng

Thuốc lựa chọn hàng hai để điều trị ngắn hạn hoặc điều trị cách quãng eczema dị ứng thể vừa hoặc thể nặng ở những người bệnh không có nguy cơ tiềm tàng về miễn dịch không đáp ứng với các điều trị thông thường, hoặc khi các phương pháp điều trị này không thích hợp (thuốc mỡ 0,03%: để điều trị trẻ em từ 2 - 15 tuổi, thuốc mỡ 0,1% để điều trị trẻ em từ 16 tuổi trở lên và người lớn).

6. Chống chỉ định

- Nhạy cảm với tacrolimus và bất cứ thành phần nào có trong công thức thuốc.

Chống chỉ định dùng thuốc tiêm đậm đặc tacrolimus cho người bệnh mẫn cảm với dầu thầu dầu polyoxyl 60 hydrogen hóa (HCO60).

- Phụ nữ đang cho con bú.

- Thận trọng

+ Tacrolimus chỉ nên dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch cho người ghép cơ quan. Cơ sở phải có phương tiện xét nghiệm điều trị hỗ trợ. Người bệnh cần được thông báo về sự cần thiết phải làm các xét nghiệm thường quy (như urê huyết, creatinin huyết thanh, bilirubin, enzym gan) để đánh giá chức năng thận, gan.

+ Tacrolimus ức chế miễn dịch nên dễ gây nhiễm khuẩn và có khả năng phát triển lymphoma và các u khác. Do đó, phải cẩn thận khi phối hợp các thuốc gây ức chế miễn dịch.

+ Tacrolimus làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội, bao gồm cả tái hoạt hóa nhiễm vi khuẩn tiềm tàng, như gây bệnh thận do virus BK. Phải giám sát người bệnh để phát hiện các dấu hiệu của bệnh thận do virus BK (BKVN), gồm có suy giảm chức năng thận khi điều trị bằng tacrolimus; một số nhà lâm sàng khuyến cáo nên làm thử nghiệm sàng lọc sao chép polyoma virus. Điều tối quan trọng là phải can thiệp sớm; giảm liệu pháp ức chế miễn dịch. Ngoài ra cần nghiên cứu thêm liệu pháp kháng virus như cidofovir, leflunomid, immunoglobulin tĩnh mạch, kháng sinh fluoroquinolon.

+ Tacrolimus có thể gây độc cho thận, đặc biệt khi dùng liều cao. Phải giám sát creatinin huyết thanh đều đặn ở người dùng tacrolimus.

Trong thời gian ngay sau ghép gan, nhiễm độc thận thường rõ hơn, có đặc điểm tăng creatinin huyết thanh và giảm lưu lượng nước tiểu. Đối với người có urê huyết và nồng độ creatinin huyết cao dai dẳng không đáp ứng với điều chỉnh liều tacrolimus thì chuyển sang liệu pháp ức chế miễn dịch khác (như cyclosporin và corticoid).

+ Phải rất thận trọng khi dùng phối hợp tacrolimus với các thuốc độc cho thận như aminoglycosid, amphotericin B, cisplatin. Để tránh nhiễm độc thận nặng, không nên dùng tacrolimus cùng với cyclosporin. Nếu đang dùng cyclosporin hoặc tacrolimus mà ngừng lại, phải ít nhất 24 giờ sau mới dùng thuốc kia. Ở người ghép tim khác gen cùng loài, cũng không nên phối hợp tacrolimus với sirolimus vì tăng nguy cơ độc.

+ Tránh để thuốc mỡ tacrolimus tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Nếu thuốc dính vào mắt và niêm mạc, cần lau và rửa sạch với nước.

Không sử dụng thuốc mỡ tacrolimus trên những bệnh nhân mà hàng rào bảo vệ da đã bị tổn thương: hội chứng Netherton, bệnh vẩy nến tróc vẩy, ban đỏ toàn thân hoặc bệnh tổ chức ghép - người nhận. Trong những bệnh này, các thương tổn ở da làm tăng sự hấp thu tacrolimus vào cơ thể. Không cho uống tacrolimus để điều trị bệnh về da.

- Thời kỳ mang thai

Tacrolimus có thể đi vào nhau thai và đạt nồng độ trong nhau thai cao gấp 4 lần nồng độ trong huyết tương. Đã có báo cáo về kali huyết cao và suy thận ở trẻ sơ sinh. Thầy thuốc cần cân nhắc khi chỉ định thuốc.

- Thời kỳ cho con bú

Tacrolimus có thể vào sữa mẹ. Chống chỉ định cho con bú khi sử dụng tacrolimus.

7. Các thuốc có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu

- Nhôm hydroxyd - magnesi hydroxyd: bromocriptin; cloramphenicol; cimetidin; Cisaprid; clarithromycin; lotrimazol; itraconazol; cyclosporin; danazol; erythromycin; ethinyl oestradiol; fluconazol; ketoconazol; lanzoprazol; methylprednisolon; metoclopramid; nefazodon; nicardipin; nifedipin; omeprazol; troleandomycin; verapamil; voriconazol; các chất ức chế enzym protease của HIV.

8. Các thuốc có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu

- Carbamazepin; caspofungin; phenobarbital; phenytoin; rifabutin; rifampin; sirolimus; cây Nữ lang (cỏ St. John’s: Hypericum perforatum).

- Cần sử dụng tacrolimus một cách thận trọng trên những người bệnh có dùng các thuốc kháng retrovirus có thể chuyển hóa bởi enzym CYP3A (ví dụ nelfinavir, ritonavir).

- Các thuốc được chuyển hóa bới các enzym tiểu thể của gan: Sử dụng đồng thời tacrolimus với phenytoin có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.

- Các thuốc ức chế miễn dịch: Rất thận trọng khi sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch kết hợp. Nhà sản xuất khuyến cáo không được kết hợp sử dụng tacrolimus và sirolimus.

- Các thuốc độc với thận (như kháng sinh aminoglycosid, amphotericin B, cisplastin, ganciclovir, cyclosporin): Do khả năng cộng lực làm suy yếu chức năng thận, cần thận trọng khi phối hợp.

- Các thuốc lợi tiểu giữ kali: Có thể làm tăng kali huyết nghiêm trọng, vì vậy cần phải tránh phối hợp.

- Các vắc xin: Cần lưu ý đến khả năng hệ thống miễn dịch của cơ thể người bệnh sử dụng tacrolimus giảm đáp ứng với tiêm chủng vắc xin. Nhà sản xuất khuyến cáo cần tránh tiêm chủng các vắc xin sống như vắc xin sởi, quai bị, rubella, vắc xin polio uống, BCG, sốt vàng, thương hàn TY 21a.

- Ibuprofen khi phối hợp với tacrolimus đã gây suy thận ở 2 người ghép gan.

- Metronidazol có thể tăng gấp 2 lần nồng độ trong máu của cyclosporin và tacrolimus nên làm tăng nồng độ creatinin huyết trong cả 2 trường hợp.

Nếu bạn có bất cứ câu hỏi thắc mắc nào về kết quả xét nghiệm định lượng Tacrolimus hãy gọi điện thoại theo số: 024.3821.2644 -  gặp TS. BS Nguyễn Thị Tuấn, phụ trách Khoa Miễn dịch, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (trong giờ hành chính).

TS.BS Nguyễn Thị Tuấn

Khoa Miễn dịch, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Chia sẻ