Enzalutamide kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau điều trị hóa chất

Tóm tắt

Mở đầu: Enzalutamide tác động vào nhiều bước trên đường truyền tín hiệu của thụ thể androgen, tác nhân chính thúc đẩy sự phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Thử nghiệm affirm nhằm chứng minh enzalutamide kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn tiến triển sau điều trị hóa chất

Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, mù đôi, có đối chứng với giả dược. 1199 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn đã điều trị hóa chất, phân tầng theo chỉ số hoạt động ECOG và cường độ đau, được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, điều trị enzalutamide 160mg mỗi ngày (800 bệnh nhân) hoặc giả dược (399 bệnh nhân). Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ.

Kết quả: Nghiên cứu dừng lại sau khi phân tích sơ bộ theo kế hoạch tại thời điểm 520 bệnh nhân tử vong. Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 18,4 tháng (khoảng tin cậy 95%, 17,3 tháng đến chưa xác định) ở nhóm điều trị enzalutamide so với 13,6 tháng (khoảng tin cậy 95%, 11,3 tháng đến 15,8 tháng) ở nhóm giả dược (nguy cơ tử vong ở nhóm enzalutamide là 0,63; khoảng tin cậy 95%, 0,53 đến 0,75; P < 0,001). Tính ưu việt của enzalutamide so với giả dược thể hiện ở tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu phụ: tỷ lệ bệnh nhân giảm nồng độ PSA ≥ 50% (54% so với 2%, P < 0,001), tỷ lệ đáp ứng mô mềm (29% so với 4%, P < 0,001), tỷ lệ tăng chất lượng sống (43% so với 18%, P < 0,001), thời gian đến PSA tiến triển (8,3 tháng so với 3,0 tháng; tỷ lệ nguy cơ  0,25; P < 0,001), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (8,3 tháng so với 2,9 tháng; tỷ lệ nguy cơ 0,4; P < 0,001), và thời gian đến biến cố xương đầu tiên (16,7 tháng so với 13,3 tháng; tỷ lệ nguy cơ 0,69; P < 0,001). Tỷ lệ mệt mỏi, tiêu chảy và có cơn bốc hỏa cao hơn ở nhóm điều trị enzalutamide. Co giật gặp ở 5 (0,6%) bệnh nhân điều trị enzalutamide.

Kết luận: Enzalutamide kéo dài đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn sau điều trị hóa chất.

ĐẶT VẤN ĐỀ

     Ung thư tuyến tiền liệt là bệnh phụ thuộc androgen, ban đầu đáp ứng nhưng sau đó trở nên kháng với các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ testosterone lưu hành hoặc ức chế sự kết hợp giữa androgen với thụ thể androgen. Bệnh tái phát bất chấp testosterone vẫn ở mức cắt tinh hoàn, thể hiện sự chuyển đổi sang giai đoạn kháng cắt tinh hoàn và tử vong. Tình trạng này trước đây gọi là ung thư tuyến tiền liệt không phụ thuộc androgen hoặc kháng hormone, nhưng hiện nay được công nhận là do tín hiệu của thụ thể androgen điều khiển, mà một phần là do sự biểu lộ quá mức của chính thụ thể androgen. Trong các mô hình tiền lâm sàng của ung thư tuyến tiền liệt, sự biểu lộ quá mức của thụ thể androgen làm rút ngắn thời gian phát triển của khối u và tạo ra khả năng kháng với các tác nhân kháng androgen thông thường, chẳng hạn như bicalutamide.

      Enzalutamide (trước đây là MDV3100) là chất ức chế tín hiệu thụ thể androgen được chọn để phát triển lâm sàng trên cơ sở hoạt động trong các mô hình ung thư tuyến tiền liệt có sự biểu lộ quá mức của thụ thể androgen. Enzalutamide khác biệt so với các tác nhân kháng androgen hiện có ở chỗ nó ức chế sự chuyển vào nhân của các thụ thể androgen, liên kết với ADN, và việc tiếp nhận các chất đồng kích hoạt. Nó cũng có ái lực lớn hơn với thụ thể, gây ra sự co lại của khối u trong các mô hình ung thư cấy ghép ngoại lai (trong khi các tác nhân thông thường chỉ làm chậm sự phát triển), và không ghi nhận ảnh hưởng đồng vận nào.

      Trong một thử nghiệm giai đoạn 1-2 gồm các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn (một số đã trải qua điều trị hóa chất trước đó) do Hiệp hội thử nghiệm lâm sàng ung thư tuyến tiền liệt tiến hành, enzalutamide có hoạt tính kháng u đáng kể bất kể đã điều trị hóa chất trước đó. Trên cơ sở những phát hiện này, liều enzalutamide đã được xác định cho các nghiên cứu xa hơn. Trong thử nghiệm giai đoạn 3, nghiên cứu đánh giá liệu enzalutamide có kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn tiến triển sau điều trị hóa chất hay không. Thiết kế nghiên cứu kết hợp các khuyến nghị của Nhóm thử nhiệm lâm sàng ung thư tuyến tiền liệt 2 (PCWG2) để tránh việc dừng nghiên cứu sớm và giúp giải quyết những khó khăn trước đây trong việc đánh giá kết quả ở các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

   Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu AFFIRM là nghiên cứu quốc tế, giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược về tác dụng của enzalutamide đối với các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt trước đó đã được điều trị một hoặc hai phác đồ hóa chất, trong đó có ít nhất 1 phác đồ có Docetaxel.

Lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện tại 156 địa điểm ở 15 quốc gia. Bệnh nhân đủ điều kiện đăng kí tham gia nếu họ có chẩn đoán xác định ung thư tuyến tiền liệt dựa trên kết quả mô bệnh học hoặc tế bào học, nồng độ testosterone ở mức cắt tinh hoàn (< 50ng/dl hoặc 1,7 nmol/L), điều trị trước đó bằng docetaxel và bệnh tiến triển được xác định theo tiêu chí PCWG2, bao gồm tăng PSA ba lần xét nghiệm liên tiếp hoặc tiến triển được xác nhận bằng chẩn đoán hình ảnh có hoặc không có tăng PSA.

Bệnh nhân được ghi danh từ tháng 9/2009 đến tháng 11/2010 và được phân ngẫu nhiên vào một nghiên cứu điều trị tập trung thông qua hệ thống tương tác phản hồi giọng nói sau khi phân tầng theo chỉ số hoạt động ECOG ban đầu (0 hoặc 1 điểm so với 2 điểm), và điểm số của câu hỏi thứ 3 trong Thang điểm đánh giá đau vắn tắt (BPI-SF) đánh giá mức độ đau trung bình trong 7 ngày trước khi bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu (0-3 [không đau đến đau nhẹ] so với 4-10 [đau vừa đến nặng]).

Tình trạng toàn thân ECOG từ 0 đến 5 điểm, với 0 điểm tương ứng với khả năng hoạt động đầy đủ, 1 điểm cho thấy hạn chế trong hoạt động gắng sức nhưng vẫn có khả năng vận động và làm việc nhẹ, và 2 điểm tương ứng với còn khả năng vận động gắng sức nhưng không còn khả năng làm việc. Điểm câu hỏi thứ 3 trong Thang điểm đánh giá đau vắn tắt (BPI-SF), dung để đánh giá cường độ đau tồi tệ nhất trong 24 giờ trước, nằm trong khoảng từ 0 đến 10, với điểm cao hơn phản ánh mức độ nghiêm trọng hơn của cơn đau.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, điều trị enzalutamide (160mg uống 1 lần mỗi ngày dưới dạng 4 viên nang 40mg) hoặc viên nang giả dược giống thuốc thật. Sử dụng ngẫu nhiên khối hoán vị. Việc sử dụng prednisone hoặc các glucocorticoid khác được cho phép nhưng không bắt buộc, và thuốc nghiên cứu được dùng không phụ thuộc vào thức ăn. Các nhà nghiên cứu được khuyến khích tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển được xác nhận trên chẩn đoán hình ảnh đòi hỏi phải bắt đầu liệu pháp điều trị mới.

Chỉ tiêu nghiên cứu: Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ khi phân ngẫu nhiên vào các nhóm nghiên cứu đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ bao gồm các tiêu chí đánh giá đáp ứng (mức PSA, đáp ứng mô mềm, chất lượng sống) và các tiêu chí đánh giá tiến triển (thời gian tiến triển PSA, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh và thời gian đến biến cố xương đầu tiên).

Nghiên cứu sử dụng các định nghĩa sau đây về các chỉ tiêu nghiên cứu phụ: Đáp ứng PSA được định nghĩa là sự giảm PSA so với ban đầu ≥ 50% hoặc ≥ 90 khi xét nghiệm lại sau ≥ 3 tuần. Đáp ứng mô mềm được xác định theo Tiêu chí đánh giá đáp ứng của khối u đặc (RECIST) phiên bản 1.1. Cải thiện chất lượng sống được định nghĩa là sự cải thiện 10 điểm trong tổng số điểm theo Bảng câu hỏi đánh giá chức năng của liệu pháp ung thư tuyến tiền liệt (FACT-P) so với ban đầu ở 2 lần đo liên tiếp được thực hiện cách nhau tối thiểu 3 tuần. FACT-P là một bảng câu hỏi gồm 39 mục, trong đó điểm cho mỗi mục có thể nằm trong khoảng từ 0 đến 4, với điểm cao hơn cho thấy chất lượng sống tốt hơn.

Để phân tích sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh, nghiên cứu sử dụng các biện pháp đánh giá bệnh tiến triển (dựa trên kết quả chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ mô mềm hoặc xạ hình xương) sau đây: tiến triển của mô mềm theo RECIST phiên bản 1.1; tiến tiển trên xương khi chụp xạ hình xương cho thấy 2 hoặc nhiều tổn thương mới theo PCWG2; và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Tiến triển ở xương được đánh giá lần đầu tiên ở tuần thứ 13, được khẳng định lại bằng chụp xạ hình xương sau tối thiểu 6 tuần và cho thấy có thêm các tổn thương mới. Thời gian đến tiến triển PSA và biến cố xương đầu tiên cũng được ghi nhận. Tiến triển PSA được định nghĩa là sự gia tăng ở mức 1,25 lần so với mức ban đầu (đối với các bệnh nhân mức PSA không giảm) hoặc trên mức PSA thấp nhất (đối với các bệnh nhân mà mức PSA có giảm) và giá trị PSA tăng tối thiểu 2ng/mL, được xác nhận bằng một phép đo lặp lại. Một biến cố liên quan tới xương được định nghĩa là xạ trị hoặc phẫu thuật xương, gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống hoặc phải thay đổi liệu pháp điều trị ung thư để điều trị đau xương.

Phân tích thống kê: Tất cả các phân tích được thực hiện bởi nhà tài trợ sử dụng các dữ liệu thu được tính đến ngày 25/09/2011. Chỉ tiêu hiệu quả chính là so sánh giữa các nhóm về thời gian từ khi phân chia ngẫu nhiên đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào (sống thêm toàn bộ) ở quần thể bệnh nhân có ý định điều trị (tất cả các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên). Nghiên cứu được thiết kế để có khả năng phát hiện tỷ lệ nguy cơ tử vong là 0,76 đối với nhóm dùng enzalutamide so với nhóm dùng giả dược, sai số loại I hai phía là 0,05, độ tin cậy 90%. Nghiên cứu lên kế hoạch nhận khoảng 1170 bệnh nhân, giả định trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 15,7 tháng ở nhóm enzalutamide và 12,0 tháng ở nhóm giả dược, thời gian tích lũy khoảng 12 tháng và tổng thời gian nghiên cứu khoảng 30 tháng để có được 650 biến cố cần thiết.

Một phân tích sơ bộ duy nhất được lên kế hoạch thực hiện sau khi có 520 trường hợp tử vong (80% trong tổng số 650 biến cố). Phân tích được thực hiện theo thiết kế tuần tự nhóm với việc sử dụng Lan-DeMets của đường biên dừng O’Brien- Fleming (P<0,02). Trong phân tích sơ cấp, nghiên cứu sử dụng một kiểm định log-rank để đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ, phân tầng theo điểm tình trạng toàn thân ECOG và điểm đau trung bình ban đầu (được đo bằng thang điểm BPI-SF); kết quả được trình bày dưới dạng đường cong Kaplan-Meier. Các phân tích bổ sung về thời gian sống them toàn bộ được thực hiện bằng việc sử dụng kiểm định log-rank và mô hình Cox. Phân tích theo các phân nhóm được thực hiện để xác định xem liệu hiệu quả điều trị có nhất quán giữa các phân nhóm bệnh nhân hay không. Một phân tích đa biến cũng được thực hiện.

Chỉ khi phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy sự vượt trội có ý nghĩa thống kê của enzalutamide so với giả dược thì mới tiến hành phân tích các chỉ tiêu nghiên cứu phụ, theo thứ tự ưu tiên - thời gian đến tiến triển PSA, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh, thời gian đến biến cố xương đầu tiên - với mức ý nghĩa của chỉ tiêu nghiên cứu trước đó tiếp tục được kiểm tra. Các chỉ tiêu này được kiểm tra bằng kiểm định log-rank phân tầng, mức ý nghĩa hai phía cho các kiểm định này là 0,05.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1. Bệnh nhân và điều trị: Nghiên cứu bao gồm 1.199 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên điều trị enzalutamide (800 bệnh nhân) hoặc giả dược (399 bệnh nhân). Các đặc điểm cơ bản giữa hai nhóm về nhân khẩu học, tiền sử điều trị trước đó và mức độ bệnh tương đồng nhau. Tại thời điểm phân tích sơ bộ, trung vị thời gian điều trị là 8,3 tháng ở nhóm enzalutaminde và 3,0 tháng ở nhóm giả dược. Trung vị thời gian theo dõi đến khi chắc chắn về tình trạng sống là 14,4 tháng.

2. Hiệu quả điều trị: Trung vị sống thêm toàn bộ là 18,4 tháng (khoảng tin cậy 95%; từ 17,3 tháng đến chưa xác định) ở bệnh nhân nhóm enzalutamide và 13,6 tháng (khoảng tin cậy 95%, từ 11,3 tháng đến 15,8 tháng) ở bệnh nhân nhóm giả dược (hình 1A). Tại thời điểm phân tích sơ bộ, enzalutamide làm giảm 37% nguy cơ tử vong so với giả dược (tỷ số nguy cơ tử vong là 0,63; khoảng tin cậy 95%; từ 0,53 đến 0,75; P < 0,001). Trên cơ sở các kết quả này, ủy ban giám sát an toàn và dữ liệu hoạt động độc lập đã khuyến nghị bỏ mù và dừng nghiên cứu, những bệnh nhân trong nhóm giả dược được đề nghị điều trị enzalutamide. Các kết quả này được xác nhận tại thời điểm dừng thu thập dữ liệu và được trình bày ở đây.

     Trong quân thể điều trị, 308 trong số 800 bệnh nhân (39%) tử vong ở nhóm điều trị enzalutamide và 212 trong số 399 bệnh nhân (53%) tử vong ở nhóm giả dược. Khi nghiên cứu được bỏ mù, 231 bệnh nhân (29%) trong nhóm enzalutamide được tiếp tục điều trị, so với chỉ 19 bệnh nhân (5%) trong nhóm giả dược.

        Lợi ích sống thêm toàn bộ nhất quán ở tất cả các phân nhóm, bao gồm các phân nhóm theo tuổi, cường độ đau ban đầu, vị trí địa lý và kiểu tiến triển bệnh khi tham gia nghiên cứu (hình 2), và lợi ích này được duy trì trong các phân tích bổ trợ về thời gian sống thêm toàn bộ sử dụng kiểm định log-rank không phân tầng và mô hình hồi qui Cox. Lợi ích của enzalutamide về thời gian sống thêm toàn bộ được duy trì khi điều chỉnh các yếu tố phân tầng và các yếu tố tiên lượng chính, như được thể hiện ở bảng 1 trong phân tích đa biến (tỷ số rủi ro tử vong 0,58; độ tin cậy 95%; từ 0,49 đến 0,7; P < 0,001). Điều trị toàn thân chống ung thư được sử dụng sau khi ngừng thuốc nghiên cứu ở một lượng lớn bệnh nhân, nhiều hơn ở nhóm giả dược (áp dụng cho 61% bệnh nhân) so với nhóm điều trị enzalutamide (áp dụng cho 42% bệnh nhân).

Hình 2: Phân tích theo phân nhóm tỷ số rủi ro tử vong trong hai nhóm điều trị.

Trong số các bệnh nhân được điều trị ít nhất 1 liệu trình sau khi ngừng thuốc nghiên cứu, thuốc được sử dụng bao gồm abiraterone ở 21% bệnh nhân thuộc nhóm enzalutamide và 24% bệnh nhân thuộc nhóm giả dược; cabazitaxel được sử dụng lần lượt là ở 10% và ở 14% bệnh nhân. Cả hai tác nhân được chứng minh là mang lại lợi ích sống thêm cho các bệnh nhân này.

 

Bảng 1: Phân tích đa biến tỷ lệ nguy cơ tử vong
Biến	Ước tính đo lường		Tỷ lệ rủi ro tử vong (độ tin cậy 95%)
	Hệ số	Giá trị p
Nghiên cứu điều trị (enzalutamide so với giả dược)	-0,54 ± 0,09	<0,001	0,58 (0,49 – 0,70)
Điểm toàn trạng ECOG (0 hoặc 1 so với 2)	-0,33 ± 0,14	0,02	0,72 (0,55 – 0,95)
Điểm đau trung bình BPI-SF (câu số 3) (<4 so với ≥ 4)	-0,23 ± 0,10	0,02	0,79 (0,65 – 0,97)
Kiểu tiến triển tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (Chỉ tiến triển PSA so với tiến triển trên hình ảnh)	-0,29 ± 0,09	0,002	0,75 (0,62 – 0,90)
Di căn tạng tại thời điểm ban đầu (không so với có)	-0,47 ± 0,10	<0,001	0,63 (0,52 – 0,76)
Nồng độ LDH huyết thanh ban đầu (tăng mỗi 1 U/L)	-0,00 ± 0,00	<0,001	1,002 (1,001 – 1,002)
Nồng độ hemoglobin ban đầu (tăng mỗi 1g/L)	-0,03 ± 0,00	<0,001	0,97 (0,97 – 0,98)

 

      Sự vượt trội của enzalutamide so với giả dược thể hiện ở tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu phụ, bao gồm tỷ lệ đáp ứng PSA (54% so với 2%, P < 0,001), tỷ lệ đáp ứng mô mềm (29% so với 4%, P < 0,001), đáp ứng chất lượng sống theo FACT-P (43% so với 18%, p < 0,001), thời gian đến tiến triển PSA (8,3 tháng so với 3,0 tháng; tỷ số rủi ro 0,25; p< 0,001) (Hình 1B), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (8,3 tháng so với 2,9 tháng, tỷ số rủi ro 0,4; p < 0,001) (hình 1C) và thời gian đến biến cố xương đầu tiên (16,7 tháng so với 13,3 tháng; tỷ số rủi ro 0,69; p < 0,001) (bảng 2).

 

Bảng 2: Các mục tiêu nghiên cứu phụ liên quan đến đáp ứng và tiến triển bệnh
Mục tiêu	Enzalutamide (N=800)	Giả dược (N=399)	Tỷ số rủi ro (Độ tin cậy 95%)	Giá trị p
Giảm nồng độ PSA
Bệnh nhân có đánh giá PSA sau điều trị - số lượng (%)	731 (91)	330 (83)
Đáp ứng PSA – số lượng/tổng (%)
Giảm ≥ 50% so với ban đầu	395/731 (54)	5/330 (2)		<0,001
Giảm ≥ 90% so với ban đầu	181/731 (250	3/330 (1)		<0,001
Đáp ứng tổn thương mô mềm
Bệnh nhân có tổn thương đo đạc được – số lượng (%)	446 (56)	208 (52)
Đáp ứng một phần hoặc toàn bộ - số lượng/tổng (%)	129/446 (29)	8/208 (4)		<0,001
Đáp ứng chất lượng sống FACT-P
Bệnh nhân có đánh giá sau điều trị - số lượng (%)	651 (81)	257 (64)
Đáp ứng chất lượng sống – số lượng/tổng (%)	281/651 (43)	47/257 (18)		<0,001
Các chỉ số tiến triển bệnh
Thời gian đến khi tiến triển PSA – tháng			0,25 (0,2 – 0,3)	<0,001
Trung vị	8,3	3,0
Khoảng tin cậy 95%	5,8 – 8,3	2,9 – 3,7
Sống thêm không tiến triển trên hình ảnh – tháng			0,4 (0,35 – 0,47)	<0,001
Trung vị	8,3	2,9
Khoảng tin cậy 95%	8,2 – 9,4	2,8 – 3,4
Thời gian đến biến cố xương đầu tiên - tháng			0,69 (0,57 – 0,84)	<0,001
Trung vị	16,7	13,3
Khoảng tin cậy 95%	14,6 – 19,4	9,9 – NYR

 

3. Tính an toàn: Mặc dù thời gian theo dõi nhóm dùng enzalutamide dài hơn gấp đôi so với thời gian theo dõi nhóm dùng giả dược, tỷ lệ tác dụng không mong muốn ở hai nhóm tương tự nhau (bảng 3). Nhóm enzalutamide có tỷ lệ tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên thấp hơn (45,3% so với 53,1%). Trung vị thời gian đến khi xảy ra tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên đầu tiên là 12,6 tháng ở nhóm enzalutamide, so với 4,2 tháng ở nhóm giả dược (hình 2S trong Phụ lục bổ sung). Tỷ lệ mệt mỏi, tiêu chảy, bốc hỏa, đau cơ khớp và đau đầu ở nhóm enzalutamide cao hơn so với nhóm giả dược ở tất cả các mức độ. Các rối loạn ở tim gặp ở 6% bệnh nhân điều trị enzalutamide và 8% bệnh nhân dùng giả dược (rối loạn tim độ 3 trở lên tương ứng là 1% và 2%). Tăng huyết áp được quan sát thấy ở 6,6% bệnh nhân điều trị enzalutamide và 3,3% ở nhóm giả dược. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ các tác dụng không mong muốn khác như tăng đường máu, tăng cân, tăng lipid máu, hoặc rối loạn dung nạp glucose. Do đó, không có bằng chứng cho thấy sự phát triển của hội chứng rối loạn chuyển hóa liên quan đến enzalutamide, mặc dù nghiên cứu này không được thiết kế để đánh giá rõ ràng về hội chứng này. Bất thường về chức năng gan gặp ở 1% bệnh nhân dùng enzalutamide và ở 2% bệnh nhân dùng giả dược. Đánh giá toàn diện các dữ liệu điện tim, bao gồm khoảng QT và khoảng QT hiệu chỉnh theo nhịp tim (QTc), không thấy có thay đổi có ý nghĩa lâm sàng nào về nhịp tim, dẫn truyền nhĩ thất, khử cực tim hoặc ảnh hưởng đến tái cực tim được xác định bằng QTc theo công thức của Fridericia.

 

Bảng 3: Tác dụng không mong muốn, phân theo độ
Tác dụng không mong muốn	Enzalutamide (N = 800)		Giả dược (N = 399)
	Tất cả	Độ 3 trở lên	Tất cả	Độ 3 trở lên
	Số lượng bệnh nhân (%)
≥ 1 tác dụng không mong muốn	785 (98)	362 (45)	390 (98)	212 (53)
Tác dụng không mong muốn nguy hiểm	268 (34)	227 (28)	154 (39)	134 (34)
Dừng điều trị do tác dụng không mong muốn	61 (8)	37 (5)	39 (10)	28 (7)
Tác dụng không mong muốn gây tử vong	23 (3)	23 (3)	14 (4)	14 (4)
Tần suất các tác dụng không mong muốn thường gặp của enzalutamide
Mệt mỏi	269 (34)	50 (6)	116 (29)	29 (7)
Tiêu chảy	171 (21)	9 (1)	70 (18)	1 (<1)
Nóng bừng	162 (20)	0	41 (10)	0
Đau cơ khớp	109 (14)	8 (1)	40 (10)	1 (<1)
Đau dầu	93 (12)	6 (<1)	22 (6)	0
Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng
Rối loạn tim
Tất cả	49 (6)	7 (1)	30 (8)	8 (2)
Nhồi máu cơ tim	2 (<1)	2 (<1)	2 (<1)	2 (<1)
Bất thường xét nghiệm chức năng gan	8 (1)	3 (<1)	6 (2)	3 (<1)
Động kinh	5 (<1)	5 (<1)	0	0

 

    Năm trong số 800 bệnh nhân nhóm enzalutamide (0,6%) được báo cáo là bị co giật, không có bệnh nhân nào bị co giật được báo cáo trong nhóm giả dược. Một trường hợp có trạng thái động kinh (mất ý thức liên quan đến cơn động kinh toàn thể) cần can thiệp y tế; 4 trường hợp co giật khác tự hết và không tái phát sau khi ngừng thuốc. Có bốn trường hợp động kinh đã được ghi nhận. Các yếu tố nguy cơ tiềm tàng được quan sát thấy ở một vài bệnh nhân: 2 bệnh nhân bị di căn não, 1 trong số họ bị co giật ở ngày thứ 26 sau liều enzalutamide cuối cùng; 1 bệnh nhân vô tình bị tiêm lidocain vào tĩnh mạch ngay trước khi lên cơn co giật và 1 bệnh nhân bị teo não có một biểu hiện co giật không được chứng kiến trong bối cảnh có tiền sử nghiện rượu nặng, bắt đầu dùng haloperidol 7 ngày trước đó.  Một trường hợp khác được điều tra viên báo cáo là bị ngất với một số đặc điểm của co giật.

BÀN LUẬN

      Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 này cho thấy enzalutamide, một chất ức chế con đường tín hiệu thụ thể androgen đường uống, kéo dài đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, kháng cắt tinh hoàn, thất bại với điều trị hóa chất với trung vị thời gian kéo dài là 4,7 tháng và giảm nguy cơ tử vong do bất cứ nguyên nhân gì 37% so với giả dược. Ở phân tích đa biến, lợi ích sống thêm được ghi nhận ở tất các các phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu, bao gồm phân nhóm theo tuổi, tình trạng toàn thân ECOG, vị trí địa lý của trung tâm nghiên cứu, mức độ bệnh dựa trên chẩn đoán hình ảnh và các chỉ tiêu sinh học bao gồm PSA và LDH, ngay cả sau khi điều chỉnh các yếu tố cơ bản.

     Những dữ liệu này xác nhận vai trò trung tâm của thụ thể androgen và tín hiệu thụ thể androgen đối với sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt trong suốt quá trình phát triển của bệnh. Trước đây, kháng cắt tinh hoàn được coi là kháng hormone. Lợi ích sống thêm trong nghiên cứu này đã chứng minh kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tín hiệu thụ thể androgen góp phần vào sự tiến triển của bệnh bất chấp nồng độ testosterone ở ngưỡng cắt tinh hoàn và điều trị kháng androgen thông thường trước đó. Kết quả này, cùng với các báo cáo gần đây về lợi ích sống thêm của abiraterone acetate kết hợp prednisone (có thể do tiếp tục làm giảm nồng độ androgen), khẳng định rằng những khối u này không kháng lại hormone ngay cả khi đã tiến hành điều trị hóa chất. Những thay đổi thụ thể androgen, bao gồm cả sự biểu lộ quá mức, không chỉ gây ung thư trong các hệ thống mô hình mà còn liên quan đến tác dụng kích thích tăng trưởng từ các tác nhân kháng androgen có sẵn. Enzalutamide, không giống như bicalutamide và flutamide, chưa quan sát thấy có hoạt động chủ vận, và liệu pháp enzalutamide có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh bất chấp sự hiện diện của các nội tiết tố androgen lưu hành ở nồng độ thấp.

     Vào thời điểm nghiên cứu này được thiết kế và bắt đầu, không có phương pháp điều trị nào giúp kéo dài sống thêm cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tiến triển sau điều trị docetaxel; tuy nhiên, trong thời gian nghiên cứu, cả cabazitaxel và abiraterone acetate kết hợp prednisone đều được chấp thuận điều trị. Lợi ích của enzalutamide đã được thể hiện cho dù tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược được tiếp tục điều trị chống ung thư bằng các liệu trình đã được chứng minh là có thể kéo dài thời gian sống thêm cao hơn (42% bệnh nhân điều trị enzalutamide so với 61% bệnh nhân dùng giả dược). Nồng độ PSA tăng lên ở phần lớn các bệnh nhân tiến triển khi dùng enzalutamide, một phát hiện cho thấy rằng các khối u vẫn được điều khiển bởi androgen và thụ thể androgen và vẫn còn khả năng nhạy cảm với các liệu pháp nội tiết tiếp theo.

      Phân tích các chỉ tiêu nghiên cứu phụ đã củng cố kết luận về lợi ích sống thêm thu được. Enzalutamide vượt trội so với giả dược cả về đánh giá đáp ứng sớm (được đánh giá bằng sự cải thiện nồng độ PSA, tổn thương đo được trên chẩn đoán hình ảnh và điểm chất lượng sống) và đánh giá thời gian đến các biểu hiện tiến triển (được đánh giá bằng nồng độ PSA, kết quả chẩn doán hình ảnh và sự trì hoãn phát sinh các biến cố xương), như được nêu trong hướng dẫn PCWG2. Tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể, cũng như thời gian sống thêm bệnh không tiến triển kéo dài với enzalutamide so với giả dược phù hợp với lợi ích lâm sàng tổng thể của enzalutamide.

     Trung vị thời gian đến tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên đầu tiên ở nhóm enzalutamide dài hơn 8,4 tháng so với nhóm giả dược (12,6 tháng so với 4,2 tháng), do cải thiện việc kiểm soát lâu dài các triệu chứng liên quan đến bệnh mà không làm tăng các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên. Các tác dụng không mong muốn thường gặp ở nhóm enzalutamide nhiều hơn, bao gồm mệt mỏi, tiêu chảy và nóng bừng. Mặc dù tất cả các bệnh nhân đều có nồng độ testosterone ở mức cắt tinh hoàn, nhưng việc ức chế thêm tín hiệu của thụ thể androgen trong các mô không phải ung thư có lẽ giải thích được một số tác dụng không mong muốn này.

     Co giật được báo cáo ở 5 trong số 800 bệnh nhân (0,6%) dùng enzalutamide, một số bệnh nhân trong số đó có các bệnh lý hoặc điều trị đồng thời dễ gây co giật. Co giật là một tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều lượng của enzalutamide khi liều sử dụng cao hơn khoảng liều điều trị lâm sàng ở động vật. Co giật được thấy trong thử nghiệm lâm sàng của enzalutamide giai đoạn 1-2 trong các nhóm tổ hợp, khi bắt đầu với liều enzalutamide hàng ngày từ 360mg trở lên. Sự ức chế kênh γ-aminobutyric clorid acid là một cơ chế được giả thiết trong đó enzalutamide làm giảm ngưỡng co giật. Thận trọng khi dùng enzalutamide cho những bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc những người có yếu tố nguy cơ khác, như chấn thương não, đột quỵ, di căn não, nghiện rượu, hoặc cho những bệnh nhân sử dụng đồng thời với các thuốc có thể làm giảm ngưỡng co giật. Trong nghiên cứu này, dừng điều trị enzalutamide ở các bệnh nhân được báo cáo là đã bị co giật. Điều trị enzalutamide không làm tăng tỷ lệ rối loạn ở tim hoặc suy chức năng gan.

Enzalutamide, một liệu pháp điều trị nội tiết đường uống một lần mỗi ngày, được sử dụng mà không cần dùng đồng thời với prednisone, chất được cho là có tác dụng kích hoạt tín hiệu thụ thể androgen. Tác nhân mới này được dự đoán sẽ tham gia vào kho vũ khí chống ung thư với các cơ chế hoạt động đa dạng mang lại lợi ích sống thêm ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn. Những kết quả này xác nhận tín hiệu thụ thể androgen là mục tiêu điều trị chìa khóa trong suốt quá trình diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt, kể cả các bệnh nhân đã có điều trị hóa chất trước đó. Các thử nghiệm lâm sàng về enzalutamide trong ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn sớm hơn đang được tiến hành.

KẾT LUẬN

      Enzalutamide kéo dài đáng kể thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn sau điều trị hóa chất.

(Lược dịch theo Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy của Howard I. Scher và cộng sự)

                                                                

Nguyễn Trọng Hòa – La Vân Trường

                                   Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ - BVTWQĐ 108