Tổng quan về tăng thanh thải thận và hướng dẫn hiệu chỉnh liều một số thuốc kháng sinh ở người bệnh có tăng thanh thải thận

Tăng thanh thải thận là một tình trạng có thể gặp phải ở các bệnh nhân điều trị nội trú. Nếu không được phát hiện, đánh giá và điều chỉnh phác đồ (ví dụ, thay đổi liều thuốc) tình trạng này có thể dẫn tới đáp ứng điều trị không tối ưu. Bài viết này tổng quan về tăng thanh thải thận (định nghĩa, cơ chế, tiếp cận đánh giá tăng thanh thải thận) và cung cấp hướng dẫn về chỉnh liều của một số kháng sinh ở người bệnh tăng thanh thải thận.

1. Giới thiệu về hiện tượng tăng thanh thải thận

Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance - ARC) là hiện tượng tăng chức năng thận, thường được xác định khi độ thanh thải (Clcr) trên 130/ml/phút/1,73m2 [5].

              Mặc dù đã xuất hiện từ lâu và thường hiện diện ở 20 - 65% người bệnh nặng nhưng ARC mới được quan tâm trong một thập niên trở lại đây. ARC có thể làm thải trừ thuốc nhanh hơn, đặc biệt đối với các thuốc kháng sinh thân nước như nhóm beta-lactam, aminoglycosid, glycopeptid; các kháng sinh thân nước trung bình như fluoroquinolon. Hệ quả là nồng độ của thuốc dưới ngưỡng trị liệu, tăng nguy cơ thất bại điều trị và phát sinh đề kháng của vi khuẩn [5].

              Các yếu tố nguy cơ của gặp ARC bao gồm:

              + Trẻ tuổi (dưới 50 tuổi)

              + Giới tính nam

              + Chấn thương

              + Bệnh ít nặng hơn (điểm mức độ nghiêm trọng của bệnh thấp hơn, ví dụ đánh giá qua các thang điểm như SOFA, SAPS II, APACHE II)

2. Cách xác định tăng thanh thải thận

              Có thể sử dụng các yếu tố nguy cơ và mô hình dự đoán để sàng lọc ra những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp ARC. Tuy nhiên để chẩn đoán ARC chính xác yêu cầu cần đo lường mức lọc cầu thận (GFR). Xác định độ thanh thải inulin là tiêu chuẩn vàng để đo GFR, tuy nhiên phương pháp này cần sử dụng chất ngoại sinh inulin, đắt tiền, không phổ biến, chủ yếu sử dụng trong phạm vi nghiên cứu. Ngoài ra có thể đo lường độ thanh thải creatinin (Clcr) thông qua thu thập nước tiểu 8 giờ đến 24 giờ; đây cũng là phương pháp phổ biến nhất để đo lường chức năng thận tại các cơ sở lâm sàng.

Trên thực tế lâm sàng, việc đo lường GFR một cách thường quy trên các bệnh nhân là bất khả thi. Do vậy, GFR thường được ước tính thông qua các công thức xây dựng dựa trên các thông số học quần thể, từ đó giúp nhanh chóng xác định bệnh nhân có ARC. Các công thức phổ biến được sử dụng để ước tính GFR bao gồm CG (Cockcroft Gault), MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases) hay CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology). Khi sử dụng các công thức để ước tính GFR, luôn lưu ý các công thức để ước tính mức lọc cầu thận (eGFR) sẽ không chính xác bằng đo lường mức lọc cầu thận trong việc xác định bệnh nhân có tăng thanh thải thận [4]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra khi sử dụng các công thức CG, MDRD hay CKD-EPI để ước tính mức lọc cầu thận (eGFR) có thể không đánh giá được hoặc bỏ sót các trường hợp bệnh nhân ARC [10]. Khi bệnh nhân có eGFR trong khoảng cho phép thì vẫn chưa loại trừ hoàn toàn ARC do sai số của phương pháp ước tính GFR.

Bên cạnh đó, các công thức như CG và MDRD chỉ được đánh giá và thẩm định trên những đối tượng có chức năng thận ổn định và suy thận mạn; do đó các công thức này bị hạn chế trong trường hợp người bệnh chức năng thận không ổn định (thay đổi liên tục). Các công thức này cũng có độ nhạy thấp ở người bệnh giảm dự trữ protein và suy dinh dưỡng. Nồng độ creatinin huyết thanh do có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, giới tính, chủng tộc, sự trao đổi chất, chế độ ăn uống và mức độ hydrat hóa nên ảnh hưởng đến tính chính xác của hai công thức này. Ở người bệnh ổn định lâm sàng, ước lượng Clcr dựa trên công thức CG có thể dự đoán chính xác chức năng thận. Tuy nhiên ở bệnh nhân nặng, dữ liệu cho thấy Clcr ước tính tương quan kém với Clcr đo bằng cách thu thập nước tiểu 24 giờ. Theo y văn, CrCl ước tính thấp hơn đáng kể so với CrCl đo được ở các người bệnh tại khoa hồi sức tích cực; do vậy ở bệnh nhân nặng, cân nhắc ưu tiên phương pháp đo nước tiểu thu thập trong khoảng thời gian 8-24 giờ để sàng lọc người bệnh ARC [6].

              Công thức tính độ thanh thải creatinin thận bằng dữ liệu thu thập nước tiểu:

Trong đó:

T: Thời gian thu thập nước tiểu

Giá trị ngưỡng Clcr để xác định bệnh nhân có tăng thanh thải thận hay không hiện nay còn chưa có quy định chính thống. Tuy nhiên các nghiên cứu thường lấy giá trị lớn hơn 130ml/phút/1,73m^2 là giá trị “điểm cắt” để xác định bệnh nhân ARC. Tuy nhiên một số y văn có thể lấy giá trị điểm cắt là 120 ml/phút [8].

3. Cơ chế  và hệ quả tăng thanh thải thận

              Cơ chế chính xác của ARC vẫn còn chưa rõ. Một mô hình nghiên cứu đề xuất rằng phản ứng viêm hệ thống ở người bệnh nặng dẫn đến sự gia tăng các chất trung gian gây viêm. Các chất trung gian này làm giảm sức cản mạch máu ngoại biên và tăng cung lượng tim, dẫn đến tăng lưu lượng máu đến thận và tăng mức lọc cầu thận, biểu hiện là ARC. Ngoài ra người bệnh tại khoa hồi sức tích cực thường được điều trị bằng phương pháp truyền dịch và sử dụng thuốc vận mạch, do đó làm tăng cung lượng tim, góp phần dẫn đến tình trạng trên (hình 1) [7].

Hình 2. Đánh giá tăng thanh thải (ARC) ở người bệnh tại khoa hồi sức tích cực

5. Danh mục các kháng sinh hiệu chỉnh liều tăng thanh thải thận

              Đối với người bệnh được xác định tăng thanh thải, cần cân nhắc theo dõi nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều đối với các thuốc thải trừ qua thận. Ngoài ra, nên xem xét các liệu pháp thay thế không ảnh hưởng bởi chức năng thận thay đổi, chẳng hạn thuốc chuyển hóa qua gan là chủ yếu chứ không phải thải trừ qua thận. Tuy nhiên, tình trạng lâm sàng và kết cục của người bệnh mới là điểm mấu chốt để đưa ra quyết định điều trị [7].

Đối với kháng sinh, các chiến lược để tối ưu đạt được đích dược động học/dược lực học (PK/PD) cho bệnh nhân ARC là tăng liều, truyền kéo dài hoặc liên tục, đặc biệt đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian như beta-lactam. Ngoài ra việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (MIC) của vi khuẩn cũng là một yếu tố ảnh hưởng quan trong trong việc xác định liều của kháng sinh đối với vi khuẩn đó, cũng như dữ liệu vi sinh tại địa phương.  Dưới đây là bảng liều và cách dùng khuyến cáo của một số kháng sinh trong trường hợp tăng thanh thải thận:

Bảng 2. Bảng liều khuyến cáo một số kháng sinh đối với bệnh nhân tăng thanh thải thận [1, 8]

TT	Kháng sinh	Liều với chức năng thận bình thường	Liều kháng sinh ở người bệnh ARC	Đề xuất thay đổi liều, cách dùng
1	Ampicillin/ sulbactam	1,5-3g q6h	1,5-3g q4-6h	Tăng 50%-200% liều
2	Amoxicillin	2g q8h II	ClCr 150ml/p: 2g q4h ClCr 200ml/p: 2g q4h truyền > 2h	Tăng 100% liều Tăng 100% liều với EI
3	Amoxicillin/ clavulanic acid	1g/0,2g q6h II	1 g amoxicillin q4h II 1 g amoxicillin q6h truyền > 3h	Tăng 50% liều Truyền dài không tăng liều
4	Piperacillin/ tazobactam	4,5g LD (trong 30 phút), 4,5g q8h (EI hoặc CI)	4,5g LD (trong 30 phút), MD 4,5g q4-6h (EI hoặc CI)	Tăng 25-50% liều
5	Ceftazidim	LD 2g (trong 30 phút) MD 2g q8h (EI hoặc CI)	LD 2g (trong 30 phút) MD 2g q6h (EI hoặc CI)	Tăng 25% liều
6	Cefuroxim	1,5g q12h truyền >3h hoặc II	1,5g q6h EI hoặc LD 1,5g, 6g/24h CI	Tăng 100% liều EI hoặc CI
7	Cefepim	2g q12h truyền >3h	2g q6h truyền >3h	Tăng 50% liều
8	Cefazolin	1g q8h II	ClCr 130ml/p - 2g q6h II ClCr 215 ml/p không khuyến cáo	Tăng 166,7% liều
9	Ceftriaxon	2g q24h II	2g q12h II	Tăng 100% liều
10	Ceftazidim/ avibactam	2,5g q8h truyền >2h	2,5g q8h truyền >2h	Không thay đổi liều
11	Ceftolozan/ tazobactam	1,5-3g q8h truyền >1h	3g q8h truyền >1h	Không thay đổi liều hoặc tăng 100% liều
12	Meropenem	LD 1g (trong 30 phút) MD 1-2g q8h (EI hoặc CI)	LD 2g (trong 30 phút), MD 2g q8h (EI hoặc CI.	Tăng liều từ 25-100%
13	Doripenem	0,5-1g q8h truyền >4h	1-2g q8h truyền > 4h	Tăng 100% liều
14	Imipenem	0,5-1g q6h truyền trong 2h	1g q6h truyền trong 2h	Tăng 50% hoặc Không thay đổi liều
15	Vancomycin	Theo quy trình áp dụng tại Bệnh viện
16	Amikacin	30mg/kg IV TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	35mg/kg IV (ODD) TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	Tăng 16,7%, TDM
17	Gentamicin	7-10mg/kg TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	7-10mg/kg TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	TDM để tối ưu
18	Tobramycin	7-10mg/kg TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	7-10mg/kg TDM, chỉnh liều theo chức năng thận	TDM để tối ưu
19	Ciprofloxacin	MIC ≤ 0,25mg/L 400mg q8h	Nếu MIC ≤ 0.125 mg/L 400mg q8h Nếu MIC > 0.125 mg/L 600mg q8h	Phụ thuộc MIC và có thể tăng 50% liều
20	Levofloxacin	750mg q24h hoặc 500mg q12h	LD 750mg, MD 500mg q12h hoặc 1g q24h	Thêm liều LD
21	Moxifloxacin	400mg q24h	400mg q24h có thể cân nhắc tăng lên 600 - 800mg cho vi khuẩn giảm nhạy cảm	Không thay đổi
22	Linezolid	600mg q12h truyền > 1h	450 - 600mg q8h 2400mg/ 24h CI	Tăng 100% liều và CI
23	Colistin	Theo quy trình áp dụng tại Bệnh viện

              Chú thích: Do các nguồn tài liệu ghi nhận đôi khi không thống nhất, chế độ liều khuyến cáo đối với bệnh nhân ARC tại Bảng 2 này dựa trên nguyên tắc phù hợp nhất trong thực hành đối với các bác sĩ.

              Một số từ ngữ viết tắt: TDM: Theo dõi nồng độ thuốc trong máu, CrCl: Độ thanh thải creatinin, LD: Liều nạp, MD: Liều duy trì, II: truyền ngắt quãng, EI: truyền kéo dài, CI: truyền liên tục, h: giờ, MIC: nồng độ ức chế tối thiểu.

6. Kết luận

              ARC là một tình trạng phổ biến ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là ở những người trẻ tuổi. Cần cân nhắc để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trên nhóm bệnh nhân này, đặc biệt là đối với các nhóm thuốc thân nước như một số nhóm kháng sinh, beta-lactam, glycopeptid, aminoglycosid… Trái ngược với tình trạng suy thận, việc sử dụng kháng sinh trên các đối tượng bệnh nhân ARC phần lớn cần tăng liều sử dụng, việc sử dụng liều thấp, không tối ưu PK/PD có thể làm dưới ngưỡng nồng độ thuốc dẫn đến thất bại điều trị. Vì vậy trong thực hành lâm sàng, các bác sĩ có thể tham khảo và cân nhắc các chế độ liều đối với bệnh nhân tăng thanh thải thận để tối ưu phác đồ kháng sinh điều trị.

Biên soạn: Ths. DS. Nguyễn Duy Tám - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Hiệu đính: Ths. DS. Nguyễn Thị Thu Thủy - Bộ môn Dược lâm sàng, Trường ĐH Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo

1.           Bộ Y tế (2022), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19, Bộ Y tế, Theo quyết định số 250/QĐ-BYT ngày 28/01/2022.

2.           Akers, K. S., et al. (2014), "Modified Augmented Renal Clearance score predicts rapid piperacillin and tazobactam clearance in critically ill surgery and trauma patients", J Trauma Acute Care Surg. 77(3 Suppl 2), pp. S163-70.

3.           Baptista, J. P., et al. (2014), "Decreasing the time to achieve therapeutic vancomycin concentrations in critically ill patients: developing and testing of a dosing nomogram", Crit Care. 18(6), p. 654.

4.           Barletta, J. F., et al. (2017), "Identifying augmented renal clearance in trauma patients: Validation of the Augmented Renal Clearance in Trauma Intensive Care scoring system", J Trauma Acute Care Surg. 82(4), pp. 665-671.

5.           Bilbao-Meseguer, Idoia, et al. (2018), "Augmented Renal Clearance in Critically Ill Patients: A Systematic Review", Clinical Pharmacokinetics. 57(9), pp. 1107-1121.

6.           Hobbs, A. L., et al. (2015), "Implications of Augmented Renal Clearance on Drug Dosing in Critically Ill Patients: A Focus on Antibiotics", Pharmacotherapy. 35(11), pp. 1063-75.

7.           Mahmoud, S. H. and Shen, C. (2017), "Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing", Pharmaceutics. 9(3).

8.           Silva, C. M., et al. (2022), "Recommended Antibiotic Dosage Regimens in Critically Ill Patients with Augmented Renal Clearance: A Systematic Review", Int J Antimicrob Agents. 59(5), p. 106569.

9.           Sime, F. B., Udy, A. A., and Roberts, J. A. (2015), "Augmented renal clearance in critically ill patients: etiology, definition and implications for beta-lactam dose optimization", Curr Opin Pharmacol. 24, pp. 1-6.

10.         Baptista, J. P., et al. (2011), "A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance", Crit Care. 15(3), p. R139.